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Functional chemoinformatic modelling of the host cell metabolome to fight apicomplexan parasites

Applicant Heussler Volker
Number 198543
Funding scheme Sinergia
Research institution Institut für Zellbiologie Departement Biologie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Interdisciplinary
Start/End 01.03.2021 - 28.02.2025
Approved amount 3'133'006.00
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All Disciplines (6)

Discipline
Interdisciplinary
Cellular Biology, Cytology
Chemical Engineering
Experimental Cancer Research
Mathematics
Biochemistry

Keywords (8)

single cell transcriptomics; Intracellular parasites; haploid cell knockout screen; host cell metabolome; chemoinformatic modeling; Mathematical modeling; CRISPR/Cas9 ; machine learning

Lay Summary (German)

Lead
Parasiten der Gattung Apicomplexa (Plasmodium, Toxoplasma, Theileria, Cryptosporidium) stellen nach wie vor eine grosse Bedrohung für Mensch und Nutztiere dar. Im Zentrum der Forschung an diesen Parasiten standen bisher fast ausschliesslich die verschiedenen apicomplexen Parasitenspezies. Wir wollen nun in einem multidisziplinären Ansatz die Rolle der Wirtszelle genauer untersuchen. Basierend auf ersten Resultaten vermuten wir, dass bestimmte Stoffwechselprodukte der Wirtszelle für die Parasiten essentiell sind, aber die Wirtszelle auch ohne diese sogenannten Metaboliten leben könnte. Wenn es uns gelingt, die Synthese dieser für den Parasiten zentralen Metaboliten der Wirtszellen zu unterbinden, würde das neue Perspektiven im Kampf gegen Parasiten der Gattung Apicomplexa eröffnen.
Lay summary

Inhalt und Ziel des Forschungsprojektes

Im Zentrum dieses Antrages stehen zwei komplementäre Ansätze, um die Rolle der Wirtszellen während einer Infektion mit apicomplexen Parasiten zu untersuchen. Zum einen sollen funktionelle, genetische Screens durchgeführt werden, um ein möglichst komplettes Bild der essentiellen Wirtszellgene zu bekommen. Auf der anderen Seite werden mathematische Modelle erstellt, die essentielle metabolische Prozesse in infizierten Wirtszellen vorhersagen. Soweit es möglich ist, werden wir auf in vitro Zellsysteme zurückgreifen, aber wenn es notwendig ist, werden auch entsprechende Tierexperimente durchgeführt. Dies gilt insbesondere für das Maus Malaria-Modell. Vielversprechende Ergebnisse werden auch im humanen in vitro Malaria-Modell untersucht. Ergeben sich bei diesen Ansätzen der Infektion verschiedener Wirtszellen und Parasitenspezies Muster essentieller Signalwege oder metabolischer Abläufe, werde diese prioritär untersucht. Hierzu werden wir mathematische Modellierungen anwenden, um eine optimale Anpassung von Inhibitoren an die essentiellen Zielmoleküle zu erreichen. Ziel ist es diese essentiellen Wirtszellkomponenten spezifisch zu hemmen, um so die Parasitenentwicklung zu verhindern und damit eine Etablierung der Parasiten im Wirt zu unterbinden. 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojektes

Dieses Projekt ist in der Grundlagenforschung angesiedelt. Ausserdem gibt es starke angewandte Aspekte. Es ist ein grosser Vorteil nach essentiellen Wirtszell-Komponenten zu suchen, weil eine Hemmung dieser Komponenten keine Resistenzbildung des Parasiten nach sich zieht. Dies ist vor allem in Hinblick auf die sich schnell ausbreitenden Resistenzen gegen die heute verwendeten Parasitenmedikamente von grosser Bedeutung. 


 

Direct link to Lay Summary Last update: 04.01.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
189698 Linking biobanks to contribute to the 3R concept in mammary cancer research 01.12.2019 Biolink funds
179360 Mechanisms of PARP inhibitor resistance that are independent of restoration of homology-directed DNA repair 01.08.2018 Project funding (Div. I-III)
163423 Computational Methods for modeling and analysis of large-scale metabolic networks 01.01.2016 Project funding (Div. I-III)
173157 Fuelling hepatic resistance against irradiation-induced damage and disease 01.03.2018 Project funding (Div. I-III)
188623 Models, Algorithms, Software and Repositories for Synthetic Biology and Biotechnology 01.10.2019 Project funding (Div. I-III)
189127 Identifying the essentialome of Theileria-induced host cell transformation 01.10.2019 Project funding (Div. I-III)
182465 Pathogen-host cell interactions during the liver stage of Plasmodium parasites III 01.01.2019 Project funding (Div. I-III)
183501 Installing a Hyperion CyTOF mass cytometry platform for high-dimensional single cell analysis at the University of Bern 01.10.2019 R'EQUIP

Abstract

Intracellular single-celled parasites belonging to the phylum of Apicomplexa are amongst the most prevalent and morbidity-causing pathogens of humans and livestock worldwide. The occurrence of resistance to well-established drugs remains a major clinical hurdle and spurs our search for new drug targets. Despite recent advances in understanding the molecular basis of host-pathogen interactions, we have limited knowledge about the essential host factors that parasites need for their development. We aim to identify these host factors by a unique synergistic approach complementing chemoinformatic modeling with experimental validation at the genome-wide level tackling different intracellular host-parasite systems. By combining metabolomic chemistry and network modeling with our complementary expertise in apicomplexan biology, forward genetic screening technology and single cell RNA sequencing, we will be able to perform large-scale functional modeling of complex intracellular biochemical processes. Our unique approach will bring the analysis of the host cell metabolome to a new level and facilitate the identification of shared fingerprints across different species. Constant curation of the proposed models depends on experimental input, which we will follow by 2 complementary ways: unbiased functional genetic screens of host cells infected with Plasmodium (infecting hepatocytes), Theileria (infecting leukocytes), and Toxoplasma parasites (infecting all nucleated vertebrate cells) and transcriptional profiling using single cell RNA sequencing of infected cells. The rationale to model and experimentally test different host-parasite systems is that we hypothesize that there are unidentified and unifying metabolites of the host cell on which pathogenic apicomplexan parasites rely for their intracellular development. If we identify these and the corresponding enzymatic pathways, we intend to develop targeted therapeutic strategies to interfere with parasite development while leaving the host intact. For this purpose, we will make use of NICEdrug.ch, an algorithm based on a large-scale computational analysis of a chemical database containing more than 250,000 compounds. This will allow us to screen for factors, which mimic substrates of the identified essential enzymes. Our final goal is to identify chemical compounds with a wide species-independent spectrum. This is an ambitious but feasible goal as exemplified by the discovery of broad-spectrum drugs against metazoan parasites like ivermectin. We expect that our approach will provide invaluable basic insights into the essential metabolome of various cells hosting major disease-causing apicomplexan parasites. We are confident that this knowledge will stimulate new breakthroughs and guide novel clinical trials to fight these prominent infectious diseases.
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