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Recombinant human C1 esterase inhibitor (conestat alfa) in the prevention of critical SARS-CoV-2 infection in hospitalized patients with COVID-19: a randomized, parallel-group, openlabel, multi-center exploratory trial.

English title Recombinant human C1 esterase inhibitor (conestat alfa) in the prevention of critical SARS-CoV-2 infection in hospitalized patients with COVID-19: a randomized, parallel-group, openlabel, multi-center exploratory trial.
Applicant Osthoff Michael
Number 198403
Funding scheme NRP 78 Covid-19
Research institution Kantonsspital Basel Universitätskliniken Medizinische Klinik 1
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Internal Medicine
Start/End 01.08.2020 - 31.01.2022
Approved amount 620'957.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Internal Medicine
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (6)

Complement system; Contact activation system; COVID-19; SARS-CoV-2; Acute lung injury; C1 esterase inhibitor

Lay Summary (German)

Lead
Eine Infektion durch das Coronavirus SARS-CoV-2 kann aufgrund einer überschiessenden Entzündungsreaktion die Lunge so stark beeinträchtigen, dass eine künstliche Beatmung notwendig ist. Dieses Projekt untersucht Conestat alfa, ein entzündungshemmendes Medikament, bei Patienten mit COVID-19.
Lay summary

Hintergrund

Eine überschiessende Entzündungsreaktion des Körpers scheint bei COVID-19 grösstenteils für das Fortschreiten der Erkrankung bis hin zum Lungenversagen verantwortlich zu sein. Conestat alfa ist ein künstlich hergestelltes Körpereiweiss, das mehrere der bei COVID-19 überschiessend aktiven Entzündungssysteme, blockiert. Mit dem Einsatz des Körpereiweisses in einem Coronavirus-Tiermodell konnten Forschende bereits vielversprechende Ergebnisse erzielen.

Forschungsziele

Die PROTECT-COVID-19 Studie untersucht beim Menschen, ob die Verabreichung von Conestat alfa schwere Krankheitsverläufe und eine künstliche Beatmung bei hospitalisierten Patientinnen und Patienten mit COVID-19 verhindern kann. Neben der Wirksamkeit und Verträglichkeit wird auch das Aussmass der Entzündung in einem 4-Wochen-Zeitraum nach Studieneinschluss untersucht.

Erwartete Ergebnisse und Produkte

Die Studie wird in der Schweiz am Universitätsspital Basel, Stadtspital Triemli und am Kantonsspital St. Gallen sowie an zwei Spitälern in Brasilien und Mexiko durchgeführt. Ca. 120 Patienten mit COVID-19 und einer Lungenentzündung werden zufällig zwei Gruppen zugeteilt, wobei Conestat alfa nur in einer Gruppe zusätzlich zur üblichen Standardtherapie verabreicht wird. Die Blockade von mehreren Entzündungssystemen durch Conestat alfa soll das Fortschreiten der Entzündungsreaktion und die Notwendigkeit einer künstlichen Beatmung verhindern. Dies kann auch für zukünftige Viruspandemien relevant sein.

Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie

Medikamente, die ein im Rahmen von COVID-19 auftretendes Lungenversagen verhindern, können einen wichtigen Beitrag zur Behandlung von Patientinnen und Patienten leisten. Sollte die Wirksamkeit von Conestat alfa belegt werden können, würde sich der Bedarf intensivmedizinischer Behandlungen und künstlicher Beatmungen reduzieren. Dies käme nicht nur jedem einzelnen Erkrankten zugute, sondern wäre vor dem Hintergrund begrenzter Beatmungsplätze von grossem gesellschaftlichen Nutzen.


Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Lay Summary (French)

Lead
Une réaction inflammatoire démesurée lors d’une infection par le coronavirus SARS-CoV-2 peut altérer le fonctionnement du poumon au point de nécessiter une ventilation artificielle. Ce projet étudie le Conestat alfa, un médicament anti-inflammatoire, chez les patients atteints du COVID-19.
Lay summary

Contexte

Une réaction inflammatoire excessive semble être la principale responsable de l’évolution du COVID-19 en une insuffisance respiratoire. Le Conestat alfa est une protéine de l’organisme produite par synthèse qui bloque plusieurs des systèmes inflammatoires exagérément actifs dans le COVID-19. L’utilisation de cette protéine dans un modèle animal pour le coronavirus a déjà permis aux chercheuses et chercheurs d’obtenir des résultats prometteurs.

Objectifs de recherche

L’étude PROTECT-COVID-19 examine si l’administration de Conestat alfa à l’être humain peut prévenir les formes graves de la maladie et éviter la mise sous ventilation artificielle chez les patients COVID-19 hospitalisés. En plus des analyses d’efficacité et de tolérance, est examinée également l’ampleur de l’inflammation sur une période de 4 semaines après l’inclusion dans l’étude.

Résultats et produits envisagés

L’étude est menée en Suisse à l’Hôpital universitaire de Bâle, à l’Hôpital municipal de Triemli et à l’Hôpital cantonal de Saint-Gall, ainsi que dans deux hôpitaux au Brésil et au Mexique. Environ 120 patients avec le COVID-19 et une pneumonie sont répartis aléatoirement en deux groupes, dont un seul reçoit du Conestat alfa en plus du traitement classique habituel. Le blocage de plusieurs systèmes inflammatoires par le Conestat alfa doit prévenir la progression de la réaction inflammatoire et éviter le recours à la ventilation artificielle – ce qui peut aussi présenter un intérêt pour de futures pandémies virales.

 

Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle

Les médicaments qui préviennent la survenue d’une insuffisance respiratoire dans le cadre du COVID-19 peuvent apporter une contribution majeure au traitement des patients. Si l’efficacité du Conestat alfa pouvait être démontrée, la demande de traitements de médecine intensive et le besoin de mise sous ventilation artificielle diminueraient, ce qui profiterait non seulement à chacun des malades, mais serait très utile à la société dans un contexte où le nombre de lits de soins aigus est limité.

 

 
Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Lay Summary (English)

Lead
Infection with SARS-CoV-2 can cause an exaggerated inflammatory reaction in the lung severe enough to require mechanical ventilation. This project investigates the anti-inflammatory drug conestat alfa in patients with COVID-19.
Lay summary

Background

Exaggerated inflammatory reaction seems to be the main driver of COVID-19 disease progression up to and including lung failure. Conestat alfa is a man-made form of a protein that occurs naturally in the bloodstream and which blocks several of the inflammatory systems involved in COVID-19-related exaggerated inflammation. An animal study of the protein in coronavirus has already produced promising results.

Research aims

The PROTECT-COVID-19 trial will investigate whether conestat alfa can prevent severe disease progression and the need for mechanical ventilation in hospitalised patients with COVID-19. In addition to efficacy and tolerability, the trial will also assess the level of inflammation in the four-week period following enrolment.

Expected results and envisaged products

The trial will take place at University Hospital Basel, Triemli Hospital (Zurich) and St. Gallen Cantonal Hospital in Switzerland and at two hospitals in Brazil and Mexico. Around 120 patients with COVID-19 and pneumonia will be randomly assigned to two groups, only one of which will receive conestat alfa in addition to standard-of-care treatment. It is hoped that conestat alfa will prevent progression of the inflammatory reaction and the need for mechanical ventilation by blockading several inflammatory systems. The findings could be useful for future viral pandemics.

 

Specific contribution to tackle the current pandemic

Medicines that prevent COVID-19-induced lung failure could play an important role in treating patients with the disease. Should conestat alfa prove to be effective in this context, it would reduce the need for treatment in intensive care units and mechanical ventilation. This would not only benefit each individual with the disease, but represent a benefit to society, given the limited number of ventilators.


Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
197880 Recombinant human C1 esterase inhibitor in the prevention of acute ischemic cerebral and renal event after transcatheter aortic valve implantation 01.01.2021 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Background: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has spread globally since December 2019 causing a worldwide pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Systemic hyper-inflammation is a hallmark of severe stages of COVID-19 leading to acute lung injury (ALI), need for mechanical ventilation and ultimately death. The mechanism responsible for virus-induced hyper-activation of the host immune system remains to be fully elucidated. Unregulated complement system activation induced by CoVs plays a crucial role in the pathogenesis of acute lung injury in COVID-19. Similarly, involvement of the kinin-kallikrein system in capillary leakage and subsequent pulmonary angioedema has been suspected. In particular, a reduced activity of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) caused by SARS-CoV-2 leads to a relative abundance of bradykinin degradation products and local pulmonary edema. Lastly, over-activation of the contact activation system may be involved in the observed thromboinflammation. C1 esterase inhibitor (C1INH) is a potent inhibitor of these three plasmatic cascades and has been shown to reduce pulmonary inflammation and death in a CoV mouse model and in human studies of severe sepsis. Aims: To assess the safety and efficacy of recombinant C1INH (conestat alfa, Ruconest®) in addition to standard of care (SOC) in patients hospitalized with severe SARS-CoV-2 compared to SOC only.Hypothesis: Administration of conestat alfa for 72 hours in addition to SOC in patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia is safe and associated with a reduced clinical severity on day 7 and a lower risk of disease progression to mechanical ventilation compared to SOC.Methodology: The PROTECT-COVID-19 trial is a randomized, open-label, parallel-group, controlled, multi-center clinical trial. Consecutive patients admitted with COVID-19 not requiring intensive care support will be randomized in a 2:1 ratio to treatment with conestat alfa for 72 hours in addition to SOC or SOC only. The primary endpoint will be the disease severity on the 7-point Ordinal WHO scale on day 7. Secondary endpoints include time to clinical improvement, the proportion of participants alive and not having required invasive or non-invasive ventilation and the incidence of ALI within 14 days after enrolment. Treatment safety and the activity of the above mentioned plasmatic cascades will be assessed. For a 2:1-randomization, a nonparametric analysis by the stratified logrank-test, and an adaptive group sequential analysis, the overall sample size is estimated as 120 = 80 + 40. Two interim analyses after 40 and 80 patients are planned according to the Pocock adjusted levels ap = 0.0221.Potential significance: Targeting multiple inflammatory cascades with conestat alfa early during COVID-19 is an innovative approach to prevent disease progression by ameliorating excessive (thrombo-) inflammation. Interventions that prevent deterioration and mechanical ventilation in COVID-19 are highly desired in a pandemic situation with limited ICU and ventilation support capacity. If treatment with conesta alfa proves to ameliorate pulmonary inflammation and injury, this may be relevant not only on an individual but also on a population level.
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