Project

high-resolution flurorespirometry; mitochondria; exercise; sport science; exercise physiology

Lead
Une activité physique régulière permet la restauration ainsi que le maintien d’une bonne condition physique, a fait ses preuves en termes de prévention de nombreuses maladies et dégradation de l’état général. Récemment, une forme d’entraînement appelée « Sprint Interval Training ou SIT» a gagné en popularité. Cette pratique consiste en l’alternance de brèves périodes d'exercice à intensité maximale séparées par des périodes de récupération. Les bénéfices sur la condition physique équivalent ceux obtenus par une pratique de sport d’endurance traditionnelle à intensité modérée qui nécessite un temps de travail bien plus long. Nous manquons encore cruellement de connaissances quant aux mécanismes de remodelage mitochondrial observé dans le muscle squelettique après un SIT et qui semble indubitablement participer aux bénéfices de cette pratique. Ce projet adresse cette thématique.
Lay summary
La consommation d'oxygène par les mitochondries est un processus fondamental de la physiologie de l'exercice des muscles squelettiques. Les mitochondries fournissent le carburant nécessaire aux contractions musculaires via la respiration et transmettent de nombreux signaux (via par ex le calcium ou les dérivés réactifs de l'oxygène)qui jouent un rôle clé dans les adaptations musculaires au cours de l'exercice. Néanmoins, le rôle exact des mitochondries, du calcium et des dérivés réactifs de l'oxygène dans les améliorations de la respiration mitochondriale après SIT a peu été décrit. Pour étudier ces processus nous pouvons manipuler la disponibilité de l’oxygène. L’intérêt de ma recherche porte donc sur la mesure de la respiration mitochondriale ainsi que sa régulation dans des conditions normoxiques (disponibilité normale d'oxygène équivalente au temps de récupération des SIT) et hypoxiques (disponibilité réduite d'oxygène telle que rencontrée pendant les sprints) au niveau du muscle squelettique. Le but de mon projet FNS Doc.Mobility est d’élucider les mécanismes d’adaptation mitochondriale du muscle squelettique en réponse à un SIT en utilisant les dernières avancées technologiques de la respirométrie à haute résolution.J'étudierai la fonction mitochondriale sous-jacente à trois conditions : disponibilité normale et réduite d'oxygène ainsi que dans la transition entre ces deux états. La mesure de la respiration mitochondriale et de la production des dérivés réactifs de l'oxygène nous permettra de déterminer les mécanismes à l’origine des adaptations au SIT. Les mesures du potentiel de la membrane mitochondriale - un gradient électrochimique qui entraîne l'absorption du calcium mitochondrial - et une mesure directe de ce dernier nous permettront d'explorer la dynamique du calcium et de déterminer leurs rôles respectifs.Nous faisons l’hypothèse (i) qu'une diminution du potentiel de la membrane mitochondriale sous hypoxie diminue l'absorption de calcium mitochondrial et la production d'espèces mitochondriales réactives de l'oxygène, et (ii) qu’à l’inverse la transition de l'hypoxie tissulaire à la normoxie tissulaire conduit à une forte augmentation de la production d'espèces mitochondriales réactives de l'oxygène. L’altération de la fonction mitochondriale est caractéristique du déclin musculaire observé au cours du vieillissement et de nombreuses pathologies chroniques.  Ce projet porte l’ambition de fournir de nouvelles cibles et interventions thérapeutiques dans la prévention et le traitement des dysfonctions mitochondriales propres à la population vieillissante et aux personnes vulnérables.

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Last update: 30.01.2021

Active participation

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Sprint interval (exercise) training (SIT), brief bursts of “all out” exercise interspaced by periods of recovery, is a powerful stimulus to improve exercise capacity - an important predictor of all-cause mortality. This enhanced exercise capacity after SIT is contributed to by increases in skeletal muscle mitochondrial content and improvements in mitochondrial function. Despite intense scientific interest and research, the cellular mechanisms underpinning the benefits of SIT remain unclear. One candidate mechanism underpinning mitochondrial adaptations to SIT is reactive oxygen species (ROS)-induced calcium (Ca2+) leak from the sarcoplasmic reticulum through the ryanodine receptor type-1 (RyR1) channel. Indeed, Ca2+ is a second messenger involved in many physiological processes in skeletal muscle including mitochondrial adaptation. In support of this hypothesis, a single session of SIT in normoxia modifies the RyR1 leading to a “leaky” channel immediately after exercise and blocking this leak pharmacologically blocks increases in skeletal muscle mitochondrial content and function 24 hours later. Using hypoxia to modify oxidative stress we also observed that SIT in hypoxia leads to a prolonged “leaky” RyR1 which blunts increases in mitochondrial protein content and improvements in function. Mitochondrial respiration is a key element of skeletal muscle exercise physiology. Mitochondrial respiration integrates and transmits a wide range of physiological signals, such as Ca2+ and ROS, within the dynamic communication network of the cell. These signals include those responsible for adaptations to exercise and hypoxia. This provides the background for my interest in the measurement of skeletal muscle mitochondrial function and control under normoxic and hypoxic conditions. The purpose of this project is to further elucidate the mechanisms underpinning skeletal muscle mitochondrial adaptations to SIT using the latest advances of high-resolution respirometry.We will investigate mitochondrial respiratory function and control under three conditions; tissue normoxia, tissue hypoxia, as well as in the transition from tissue hypoxia to tissue normoxia. The measurement of mitochondrial respiration and ROS production will allow us to gain insights into the source of the mitochondrial ROS production in these conditions that could be responsible for RyR1 modifications by SIT. Measurements of mitochondrial membrane potential (a key driver of mitochondrial Ca2+ uptake) and mitochondrial Ca2+ uptake will allow us to gain insights into Ca2+ dynamics (important for mitochondrial function and adaptation) playing a role in mitochondrial adaptations to SIT. We intend to demonstrate that 1) a decrease in mitochondrial membrane potential under hypoxia decreases mitochondrial Ca2+ uptake and mitochondrial H2O2 production, and 2) transition from tissue hypoxia to tissue normoxia leads to a large increase in mitochondrial H2O2 production.This study will provide new insights into the comprehension of fundamental concepts regarding metabolic control during exercise and in hypoxia. Given that impaired mitochondrial function is a hallmark of aging and many diseases, these data will provide evidence of novel targets to improve mitochondrial function in at risk populations.