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Disease-targeted next-generation sequencing panel (VASCSequ) for detection of somatic-mosaic mutations in congenital vascular malformations to enable further advances in personalized therapeutic decision making

Applicant Baumgartner Iris
Number 193694
Funding scheme Sinergia
Research institution Klinik und Poliklinik für Angiologie Inselspital
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Interdisciplinary
Start/End 01.02.2021 - 31.01.2024
Approved amount 2'255'011.00
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All Disciplines (8)

Discipline
Interdisciplinary
Internal Medicine
Congenital Disorders
Genetics
Clinical Cardiovascular Research
Radiobiology
Paediatrics
Surgery

Keywords (7)

rare diseases; magnetic resonance imaging ; personalized therapy; pediatric patients; congenital vascular malformation; next generation sequenzing; somatic mosaic mutation

Lay Summary (German)

Lead
Von der Grundlagen- über die translationale zur klinischen Forschung. Unser Ziel ist es, die Anwendbarkeit der Testung somatischen Mosaikmutationen mittels krankheitsbezogenem Next Generation Sequencing (NGS) bei Patienten mit kongenitaler vaskulärer Malformation (CVM) zu untersuchen.
Lay summary

Kongenitale vaskuläre Malformationen (CVM) sind seltene strukturelle Anomalien von Blut- und Lymphgefässen. Die meisten CVM sind genetisch durch somatische hotspot Mosaik- und seltener durch Keimbahnmutationen charakterisiert. Somatische Mutationen in CVM-erkrankten Geweben können Patienten für gezielte Therapieoptionen empfänglich machen. Mehrere Mutationsvarianten in Genen, die üblicherweise auch bei Krebserkrankungen aktiviert werden, wurden auch in CVM-Geweben nachgewiesen. Diese Tatsache eröffnet Optionen einer gezielten Behandlung, bei denen Medikamente, die ursprünglich für die molekular-genetische Krebstherapie entwickelt wurden, neu eingesetzt werden.

Die klinische Forschung wird auf der Grundlage der VAscular COngenital Malformation (VASCOM-Kohorte; 2017-01960) beginnen, die am Universitätsspital Bern initiiert und genehmigt wurde. Erster Schritt ist die Implementierung eines standardisierten Prozesses der Gewebeentnahme und Bildgebung in Bern. Krankheitsrelevante Gene und Transkripte mit ausreichender wissenschaftlicher Evidenz für eine ursächliche Rolle bei CVM werden in den Forschungsplan für NGS aufgenommen. Die Fokussierung auf eine begrenzte Anzahl von Genen ermöglicht eine grössere Tiefe der Abdeckung für eine erhöhte analytische Sensitivität und Spezifität. Die Protokolle für die Datenerfassung, Probenahme und Verarbeitung werden zwischen Bern und Brüssel harmonisiert. Parallel dazu werden die Bildgebungsprotokolle entsprechend der Beschreibung im Forschungsantrag standardisiert. Ziel ist es, die Akquisitions- und Rekonstruktionsparameter zu optimieren und die GRASP-Akquisition auf MR-Protokolle in einem größeren europäischen Kontext (Europäisches Referenznetzwerk; VASCERN) anzuwenden.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts
Durch zukünftige Studien werden die Best Practices für die Diagnose und Behandlung von somatischen Mosaikmutationen kontinuierlich angepasst. Die Identifizierung spezifischer Varianten des PI3K / AKT / mTOR- und RAS-Signalwegs bei Personen mit somatischem Überwuchssyndrom, arterio-venöser oder hämolymphatischer Fehlbildung hat potenzielle diagnostische und therapeutische Auswirkungen. Eine genaue genotypbasierte Analyse betroffener Patienten hat begonnen, die Vorhersage zu verbessern, und zu frühen klinischen Studien mit zielgerichteten Therapien geführt. Wir werden NGS verwenden, um ein gut beschriebenes krankheitsorientiertes Gen-Panel (VASCSequ) in frisch gewonnenen Biopsien aus von CVM betroffenen Körperregionen und Blut von Patienten zu sequenzieren, und die Anwendbarkeit von krankheitsorientierten Gen-Panel (VASCSequ) für zukünftige Proof-of-Concept-Studien (VASCOM-orphan studies) zu testen.

Direct link to Lay Summary Last update: 19.04.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

We aim to explore the applicability of disease-targeted next generation sequencing (NGS) for testing of multiple somatic mosaic mutations in patients with congenital vascular malformation (CVM)Methods (2020-2023)•Customized disease-targeted gene panel (“VASCSeq”) sequencing designed to target 14 known malformation genes with mutational hot spots published in the literature •Consolidate an interdisciplinary collaboration network of vascular physicians, pediatricians, radiologists and geneticists to enable knowledge exchange and consistent project implementation between Bern and Brussel•Develop standardized imaging and image analysis protocols to allow use of new imaging biomarkers to support a truly multiscale trial design. Outlook (continued from 2023) •Exome sequencing, genome sequencing and RNA sequencing to detect not previously described mosaic mutations and quantitative assessment of mutant alleles in diseased tissues samples from patients with CVM •Initiation of an international tissue- and liquid biobank consortium for tracing somatic mosaic variants in a larger sized series of patients with CVM to target further genetic variants by additional genomic and transcriptomic analyses (VASCOM consortium) •Cell culture and animal models to study genome-phenotype associations detected•Organization of multicentre CVM proof-of-concept trials (VASCOM orphans trials) to assess NGS disease-targeted gene panel testing and molecularly targeted therapy (coordination and cooperation with European Reference Network dealing with vascular anomalies (VASC-ERN))
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