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Targeting the Mononuclear Phagocyte System: Generating Specificity within Heterogeneity

English title Targeting the Mononuclear Phagocyte System: Generating Specificity within Heterogeneity
Applicant Greter Melanie
Number 155832
Funding scheme SNSF Starting Grants
Research institution
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.08.2015 - 31.10.2021
Approved amount 1'494'025.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Neurophysiology and Brain Research

Keywords (11)

TGF-b receptor; Gene-Targeting; Microglia; mononuclear phagocyte system; Csf-1 receptor; EAE; Glioma; Sall1; Homeostasis; Development; CNS

Lay Summary (German)

Lead
Genetische Manipulation der Mikroglia
Lay summary

Das mononukleär phagozytierende System (MPS) ist ein Bestandteil des Immunsystems und besteht aus verschiedenen myeloiden Zelltypen wie z.B. Makrophagen (Fresszellen) und dendritischen Zellen (Antigen-präsentierende Zellen). Sie übernehmen wichtige Funktionen in der Antigenpräsentation, der Beseitigung von Mikroorganismen, sowie der Entfernung von nekrotischem Gewebe nach einer Entzündung. Mikroglia, die ebenfalls dem MPS angehören, sind die lokalen Makrophagen im zentralen Nervensystem (ZNS). Mikroglia spielen eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung neuronaler Strukturen und sind verantwortlich für die Aufrechterhaltung der ZNS-Homöostase. In diesem Zusammenhang sind sie wichtige Fresszellen im Gehirn und können beispielsweise Veränderungen während verschiedener Hirnerkrankungen erkennen. Mikroglia überwachen das ZNS und können regulatorische Funktionen übernehmen, ihre chronische Aktivierung in einer Hirnentzündung kann aber auch zu Gewebeschäden führen. Wie Mikrogliazellen ihre verschiedenen Funktionen ausüben und was ihre tatsächliche Rolle in verschiedenen Hirnerkrankungen ist, bleibt unklar. Ziel unseres Projektes ist es mittels gezielter genetischer Manipulation der Mikroglia ein besseres Verständnis über ihre Funktion im gesunden Hirn, während der neuronalen Entwicklung sowie während einer ZNS-Erkrankung zu bekommen. Wir haben einen Faktor entdeckt, der spezifisch für Mikroglia ist und nicht in anderen myeloiden Zellen zu finden ist. Durch die genetische Nutzung dieses ‚Mikroglia-spezifischen Faktors’, werden wir gezielt Gene in Mikroglia abschalten oder einschalten können um zu untersuchen, welche dieser Gene in Mikroliga funktionell wichtig sind im Hinblick auf ihre verschiedenen Rollen im gesunden und kranken Hirn.

Direct link to Lay Summary Last update: 08.07.2015

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Pericytes regulate vascular immune homeostasis in the CNS
Török Orsolya, Schreiner Bettina, Schaffenrath Johanna, Tsai Hsing-Chuan, Maheshwari Upasana, Stifter Sebastian A., Welsh Christina, Amorim Ana, Sridhar Sucheta, Utz Sebastian G., Mildenberger Wiebke, Nassiri Sina, Delorenzi Mauro, Aguzzi Adriano, Han May H., Greter Melanie, Becher Burkhard, Keller Annika (2021), Pericytes regulate vascular immune homeostasis in the CNS, in Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(10), e201658711-e201658711.
Microglia control small vessel calcification via TREM2
Zarb Yvette, Sridhar Sucheta, Nassiri Sina, Utz Sebastian Guido, Schaffenrath Johanna, Maheshwari Upasana, Rushing Elisabeth J., Nilsson K. Peter R., Delorenzi Mauro, Colonna Marco, Greter Melanie, Keller Annika (2021), Microglia control small vessel calcification via TREM2, in Science Advances, 7(9), 1-15.
Early Fate Defines Microglia and Non-parenchymal Brain Macrophage Development
Utz Sebastian G., See Peter, Mildenberger Wiebke, Thion Morgane Sonia, Silvin Aymeric, Lutz Mirjam, Ingelfinger Florian, Rayan Nirmala Arul, Lelios Iva, Buttgereit Anne, Asano Kenichi, Prabhakar Shyam, Garel Sonia, Becher Burkhard, Ginhoux Florent, Greter Melanie (2020), Early Fate Defines Microglia and Non-parenchymal Brain Macrophage Development, in Cell, 181(3), 557-573.e18.
Sall1 is a transcriptional regulator defining microglia identity and function
Buttgereit Anne, Lelios Iva, Yu Xueyang, Vrohlings Melissa, Krakoski Natalie R, Gautier Emmanuel L, Nishinakamura Ryuichi, Becher Burkhard, Greter Melanie (2016), Sall1 is a transcriptional regulator defining microglia identity and function, in Nature Immunology, 2016(12), 1397-1406.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Florent Ginhoux Singapore (Asia)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Sonia Garel/INSEM France (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Burkhard Becher/UZH Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
- Exchange of personnel
Annike Keller / USZ Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
144781 The role of interleukin-34 for the development and function of the mononuclear phagocyte system during the steady state and inflammation 01.04.2013 SNSF Professorships
179059 The Role of the Mononuclear Phagocyte System In Inflammation Induced Tumor Development 01.04.2018 SNSF Professorships

Abstract

The mononuclear phagocyte system (MPS) comprises a network of distinct myeloid cells including monocytes, macrophages and dendritic cells, which are heterogeneous in their origin, development and function. Microglia are the resident macrophages of the central nervous system (CNS) and are considered the immune sentinels of the CNS. Like other macrophages, microglia greatly contribute to the maintenance of tissue homeostasis. Besides being implicated in CNS pathologies, recent evidence suggests that they are also crucial for neurogenesis during embryonic development and in the adult. A growing number of phenotypic markers and lineage-guiding factors exist for defining different members of the MPS. However due to the lack of a truly unique marker for microglia, microglia-specific gene-targeting was never achieved without the collateral targeting of other members of the MPS, which often results in mortality. This research proposal aims to gain a deeper insight into microglia biology and their functional specializations in health and disease.After a transcriptome analysis of all known MPS members, we identified a microglia-specific gene, Sall1. This gene encodes a transcription factor with unknown function in microglial cells. Using Sall1CreER, Sall1fl/fl and Sall1GFP mice, we will for the first time be able to genetically manipulate microglia in vivo to gain a greater understanding of previously unappreciated functions of microglia in homeostasis, CNS disease and tumor rejection. In addition, we aim to determine the role of Sall1 itself during microglia development, maintenance and function under physiological and inflammatory conditions.
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