Project

Back to overview

Discovering cancer evolutionary axes: from selected alterations to functional dependencies

English title Discovering cancer evolutionary axes: from selected alterations to functional dependencies
Applicant Ciriello Giovanni
Number 192070
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Département de biologie computationnelle Faculté de biologie et de médecine Université de Lausanne
Institution of higher education University of Lausanne - LA
Main discipline Genetics
Start/End 01.01.2021 - 31.12.2024
Approved amount 709'868.00
Show all

All Disciplines (2)

Discipline
Genetics
Mathematics

Keywords (3)

Computational Biology; Cancer Genomics; Cancer Evolution

Lay Summary (Italian)

Lead
Capire lo sviluppo dei tumori attraverso lo studio di alterazioni cellulari
Lay summary

Le cellule del nostro corpo possono accumulare alterazioni. Alcune alterazioni modificano il loro corretto comportamento, per esempio facendole replicare in modo incontrollato. Quando una cellula accumula queste alterazioni “maligne” diventa una cellula tumorale. Ogni tumore è il risultato di molteplici alterazioni che continua ad accumulare nel suo sviluppo.

Identificare alterazioni maligne in un tumore è di grande importanza per lo sviluppo e applicazione di cure disegnate per colpire queste alterazioni. Tuttavia, lo studio di alterazioni tumorali è spesso 1) limitato ad alterazioni che colpiscono geni, nonostante essi rappresentino il 2% dell’intero DNA, 2) non tiene in considerazione l’effetto combinato di più alterazioni nello stesso tumore, e 3) le conseguenze della maggior parte delle predette alterazioni maligne non sono note.

La nostra ricerca si focalizza su alterazioni maligne osservate in molti tipi di tumori. In particolare, negli scorsi anni abbiamo dimostrato che alterazioni osservate all’interno di un singolo tumore non sono accoppiate a caso. Al contrario, simili agli ingredienti di una ricetta, alcune alterazioni si combinano bene assieme, mentre altre non vengono mai trovate nello stesso tumore. Queste relazioni tra alterazioni ci aiutano a capire come si sviluppa un tumore e a predire come risponderà alla terapia.

In questo progetto, studieremo relazioni tra alterazioni che colpiscono geni ed alterazioni colpiscono il restante 98% del DNA, l’effetto delle quali è per la maggior parte sconosciuto. Inoltre, svilupperemo modelli statistici per combinare i nostri risultati con risultati provenienti da esperimenti fatti su centinaia di linee cellulari tumorali usate in laboratorio. La combinazione di approcci informatici e sperimentali ci permetterà di studiare l’effetto di inibire alterazioni maligne attraverso l’uso di farmaci.

Questo progetto ci permetterà di comprendere attraverso quali combinazioni di alterazioni un tumore si può sviluppare e come queste combinazioni modifichino la risposta alla terapia.

Direct link to Lay Summary Last update: 05.05.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
200239 Recurrence-independent inference of rare and non-coding functional mutations in cancer 01.06.2021 Bilateral programmes
169519 Systematic analysis of actionable oncogenic signatures to guide cancer targeted therapies 01.03.2017 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Cancer evolution is driven by the emergence and selection of genomic alterations1,2. In a growing tumor, proliferating cancer cells accumulate alterations over time, some of which modify the tumor phenotype by conferring advantageous features3. In evolutionary terms, these alterations are selected. Understanding which alterations are selected and in which contexts do they provide an advantage are urgent questions in cancer genomics. My group and others have contributed to start addressing these questions using computational approaches to investigate large-scale cancer data4-9. In particular, we recently demonstrated that selection of a genomic alteration depends on those already present7. When two alterations influence each other likelihood of being selected, we say they are evolutionary dependent. We showed that evolutionary dependencies (or EDs) often reflect functional interactions among altered genes, potentially affecting both tumor phenotypes and response to therapy. However, the discovery of selected alterations and EDs has so far mostly focused on genetic variants targeting coding genes. Epigenetic alterations have been only partially analyzed, and recurrence-based approaches have been shown unsuitable to study non-coding mutations. Furthermore, in silico associations between EDs and phenotypes are largely correlative, lacking true functional readouts. Lastly, whether these pair-wise dependencies could be used to infer and trace more complex tumor evolutionary trajectories has not been explored.To fill these gaps, here I propose to:1)Design new approaches based on evolutionary dependencies to infer non-coding functional alterations and explore their associations with coding variants and functional phenotypes.2)Identify functional evolutionary dependencies in cancer by integrating multi-omics profiles of human tumors and high-throughput genome-wide gene essentiality screenings.3)Derive evolutionary trajectories of human cancers and assess their therapeutic potential for patient stratification.Overall, this project builds on the algorithmic and biological framework of evolutionary dependencies, which I have previously established, to explore its broad implications for cancer evolution and therapeutics. As outlined in the next sections, we have compelling preliminary evidence supporting our objectives. The success of this proposal will allow us, for the first time, to systematically go from statistically inferred associations to functionally relevant gene interactions that we will use to trace cancer evolutionary trajectories. The identification of such trajectories is a key step to understand oncogenic dependencies during tumor development and, importantly, predict its progression and therapeutic response.
-