Lead
La mucoviscidose est une maladie génétique qui détruit progressivement le poumon des personnes atteintes. Cette maladie est due au dysfonctionnement de la protéine CFTR (« Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator »), laquelle fonctionne normalement comme un canal chlorure de la membrane des cellules de l’épithélium respiratoire, la première barrière de défense contre les attaques de l’environnement. En absence de ce canal ionique, l’homéostasie de l’épithélium respiratoire est fortement perturbée engendrant une diminution des mécanismes de défense innée contre les infections par les microorganismes environnementaux et commensaux. L’infection et l’inflammation chroniques des voies respiratoires par des bactéries opportunistes sont les causes de mortalité et de morbidité dans cette maladie incurable.

Lay summary

Une question fondamentale non résolue concerne le lien entre le défaut de la protéine CFTR et l’infection chronique des voies respiratoires. Nous avons récemment démontré l’existence de stations d’ancrage aux bactéries à la surface de l’épithélium respiratoire mucoviscidosique. Ces stations sont formées de fibronectine, une protéine de la matrice extracellulaire qui n’est normalement pas présente à la surface de l’épithélium. Nos résultats préliminaires impliquent la protéine Vav3 dans l’expression anormale de fibronectine. Notre projet consiste à comprendre la séquence des évènements qui lie le dysfonctionnement du CFTR, l’expressions anormalement élevée de Vav3 et la production ectopique de fibronectine à la surface de l’épithélium respiratoire mucoviscidosique. Nous nous intéresserons aux mécanismes moléculaires qui stabilisent l’ARNm de Vav3, nous étudierons comment la communication intercellulaire peut donner un mauvais signal de localisation de la fibronectine, nous analyserons les conséquences de l’accumulation de fibronectine sur l’intégrité de l’épithélium respiratoire et sa capacité à se défendre contre les infections, et finalement nous testerons l’hypothèse d’un défaut de différenciation de l’épithélium respiratoire mucoviscidosique. Le projet relève de la recherche fondamentale. Notre but est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui prédisposent l’épithélium respiratoire mucoviscidosique à l’infection par les bactéries opportunistes. Nous avons identifié plusieurs pistes importantes qui représentent des cibles pharmacologiques potentielles pour prévenir les infections bactériennes dans cette maladie.