Lead
Ribonucleinsäuren (RNA) sind essentiell für jedes Lebewesen. Regulatorische RNAs kontrollieren Proteinexpression, deren Transport, oder auch den Lebenszyklus einer Zelle, indem sie die Transkription und/oder Translation entsprechender Gensequenzen regulieren. Andere RNAs sind katalytisch aktiv (Ribozyme), ähnlich wie Enzyme. Faltung, Struktur, und Aktivität dieser funktionellen RNAs hängt dabei von deren Nukleotidsequenz, aber vorallem auch von verschiedenen zusätzlichen Faktoren, hauptsächlich Metallionen und assoziierte Proteine, ab. Im Falle von regulatorischen Riboschaltern (riboswitch) binden z.B. metallbasierte Metabolite wie der Molybdenkofaktor (Moco) spezifisch und führen zu einer Änderung der 3D-Struktur als Mittel der Genregulation.

Lay summary

Ziel dieses Projektes ist es, die metallionenkontrollierte Struktur-Funktion-Beziehung von drei wichtigen RNA-Klassen aufzuschlüsseln und zu verstehen: (i) dem bakteriellen Moco Riboschalter, (ii) dem CPEB3, das einzige bekannte Ribozym in Säugetieren, und verwandten katalytischen RNAs, sowie (iii) einem selbst-spleissenden Gruppe II Intron, welches als Vorläufer des grössten Teils des menschlichen Genoms gilt. Ziel von (i) ist es die Struktur und Mechanismus dieses einzigartigen Riboschalters und somit auch die Regulation der in die Moco Biosynthese involvierten Enzyme zu verstehen. Die kleinen "Hepatitis-Delta-ähnlichen" Ribozyme in (ii) bieten ein hervorragendes System zur Untersuchung der komplizierten Wechselwirkung zwischen Metallionen, Faltung, Dynamic, Struktur und Mechanismus von katalytischen RNAs.  Im dritten Teil (iii) liegt der Fokus auf dem Verständnis der Kofaktor-Rolle von möglichen RNA-bindenden Proteinen in vitro und in der Zelle.

Durch eine einzigartige Kombination biochemischer und molekularbiologischer Methoden mit klassischer Koordinationschemie, sowie biomolekularer NMR- und Einzelmolekülspektroskopie können wir solche komplexen RNA Systeme detailliert in Bezug auf Struktur, Bindungs- und Faltungsgleichgewichte, sowie Dynamik untersuchen und verstehen. Angesiedelt in der klassischen Bioanorganischen Chemie, hat dieses Projekt auch einen grossen Einfluss auf die RNA Biochemie, Strukturbiologie, und Medizinische Chemie.