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Strukturelle und mechanistische Untersuchung von Transportproteinen der Leber

Lay summary

Eine der wesentlichen Funktionen der Leber ist die Erzeugung von Galle. Dieser Prozess beginnt mit Hepatozyten (Leberzellen), die die Bestandteile der Galle in Canaliculi absondern, winzige Kanäle, die die Primärgalle sammeln und zu den Gallengängen führen. Eine Schlüsselrolle in diesem Sekretionsschritt kommt in die Kanalmembran eingebetteten Transportproteinen zu. Zwei davon, genannt BSEP und ABCB4, sind in der Biomedizin von besonderer Bedeutung, da ihre Funktionsstörung zu einer Reihe von Gesundheitsproblemen führen kann, einschließlich der vererbten progressiven Cholestase oder Gallensteinen. Darüber hinaus können Arzneimittel die Funktion von BSEP oder ABCB4 beeinträchtigen und so zu einer durch Arzneimittel verursachten Leberschädigung führen.
Dieses Forschungsprojekt zielt darauf ab, die strukturellen und mechanistischen Eigenschaften von menschlichem BSEP und ABCB4 zu untersuchen. Es sollen insbesondere hochaufgelöste Strukturen von humanem BSEP und ABCB4 in unterschiedlichen Funktionszuständen mithilfe der Einzelpartikel-Kryo-Elektronenmikroskopie bestimmt werden.Zudem sollen funktionelle Studien es erlauben, kinetische Reaktionsparameter zu bestimmen und mechanistische Hypothesen zu formulieren.
Die geplanten Studien werden das Verständnis einer Schlüsselfunktion der Leber durch mechanistische Einblicke in spezifische, durch ABC-Transporter katalysierte Reaktionen erweitern. Darüber hinaus können Erkenntnisse darüber, wie BSEP und ABCB4 durch niedermolekulare Verbindungen (einschließlich häufig verwendeter Arzneimittel) gehemmt werden, helfen, die Toxizität von zukünftigen Medikamenten besser abzuschätzen.