Lead
Rezeptoren auf Zelloberflächen übertragen spezifische Signale und können die Innenseite der Plasmamembran verändern. So werden durch die Aktivierung von sogenannten Lipid-Kinasen Phosphoinositide mit einer zusätzlichen Phosphatgruppe versehen. Durch Rezeptoren aktivierte Phosphoinositide 3-Kinasen (PI3K) generieren Phosphatidylinositol(3,4,5)-Tris-Phosphat. Dieses Lipidprodukt dient als Andockstelle für viele intrazelluläre Signalkaskaden. PI3K spielen deshalb eine wichtige Rolle in der Krebsentstehung und Metastasenbildung, Autoimmunität, Allergien, Herz- und Kreislaufkrankheiten und dem metabolischen Syndrom.

Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts
Wegen ihrer vielfältigen Bedeutung in pathophysiologischen Prozessen sind PI3K als therapeutische Ziele identifiziert worden. Die katalytischen Untereinheiten der PI3K Isoformen PI3Ka, b und d sind mit einer regulatorischen p85 Untereinheit assoziiert, welche den Enzymkomplex an aktivierte Tyrosinkinase-Rezeptoren oder deren Substrate binden. Im Gegensatz dazu wird die PI3Kg über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) und trimerische G-Proteine aktiviert. Die Adapter Untereinheiten der PI3Kg, entweder p84 oder p101, haben keine konservierten Proteindomänen, und ihre funktionelle Interaktion mit der katalytischen p110g Untereinheit ist wenig verstanden. Dazu kommt, dass p84 und p101-assoziierte p110g unterschiedliche zelluläre Antworten auslösen, und in der Plasmamembran verschieden lokalisiert sind.
Wir wollen deshalb in Mausmodellen untersuchen inwieweit p84- und p101-abhängige PI3Kg Aktivitäten in Allergie, Fettleibigkeit und Autoimmunität eine Rolle spielen. Dabei wird auch berücksichtigt, dass p84 und p101 in weissen Blutkörperchen verschieden exprimiert werden.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des ForschungsprojektsDas geplante Projekt soll das Verständnis der physiologischen Rolle der PI3Kg vertiefen, und langfristig dazu beitragen, dass eine zell-, respektive Adapterprotein-spezifische Kontrolle der PI3Kg Aktivität möglich wird. Das könnte dazu beitragen, die PI3Kg Aktivität zu modulieren ohne Immunabwehr-Reaktionen zu beeinträchtigen.