Lead
L’encéphalopathie hépatique est une complication neurologique grave due à l’insuffisance hépatique chronique, affectant à la fois les adultes et les enfants. L’atrésie des voies biliaires est la cause la plus fréquente de l’insuffisance hépatique chronique chez les enfants et est également l'indication la plus fréquente de transplantation hépatique pédiatrique. L'augmentation de la concentration cérébrale de l'ammoniaque est considérée à être la cause majeure de l’encéphalopathie hépatique mais sa relation avec les lésions neurologiques est mal comprise. Le rôle des acides biliaires est aussi mal connu.Le projet apporte sa contribution a ce domaine de recherche

Lay summary

Chez les adultes ayant une l’insuffisance hépatique chronique il est bien accepte que l’hyperammonémie va générer une augmentation de la glutamine cérébrale et une perturbation osmotique secondaire qui va entrainer un œdème cérébrale diffus.  Bien que dans l'âge adulte l’encéphalopathie hépatique est en grande partie réversible lors du retour de l'ammoniac sérique à des valeurs normales, l’hyperammonémie est associée à des dommages irréversibles au système nerveux central chez l'enfant. Des déficits résiduels similaires n'ont pas été décrits chez les patients adultes après l’insuffisance hépatique chronique. La compréhension des mécanismes moléculaires qui sont à la base de ces déficits neurocognitifs est importante pour finalement être en mesure de proposer des stratégies de neuroprotection pour ces enfants dans le but d'améliorer leurs résultats à long terme.

En se basant sur nos résultats préliminaires, nous émettons l'hypothèse que des différences dans l'osmoregulation, les neurotransmetteurs, antioxydants et les métabolites énergétiques sont à la base des différences neurologiques observés dans le cerveau mature et en développement durant une l’insuffisance hépatique chronique. Cette susceptibilité différentielle peut être liée à la déficience secondaire en Cr et à la toxicité combinée de l’ammoniac avec les acides biliaires.

Le projet est divisé en plusieurs phases. Dans une première phase nous allons étudier les différences entre le cerveau en développement et celui mature pendant l’insuffisance hépatique chronique en réalisant des mesures in vitro et in vivo et en utilisant l’imagerie et la spectroscopie de résonance magnétique. Dans une deuxième partie nous allons évaluer le rôle neuroprotecteur de la créatine dans l’insuffisance hépatique chronique. La dernière partie de notre projet implique l'étude métabolique du cerveau chez les patient pédiatriques atteints d'une insuffisance hépatique chronique.