Project

Discipline

Computational Biology; Mathematical Biology; Stochastic Processes; Statistical Physics; Cell Biology; Computational Physics

Lead
Zellpopulationen im menschlichen Körper weisen eine sehr hohe Diversität auf. Dies ist zum Beispiel wichtig für ein gut funktionierendes Immunsystem, welches uns vor einer Vielzahl von Krankheiten bewaren soll. Empirische Resultate zeigen, dass von bestimmten Immunzellen mehr als eine Milliarde verschiedene Typen existieren. Um die Prozesse der Entstehung von Blut- und Immunzellen besser zu verstehen, ist das Ziel dieses Projektes mathematische Modelle zu entwickeln und Modellvorhersagen mit klinischen Daten zur Dynamik von Stammzellen und Entstehung von akuter lymphatischer Leukämie zu vergleichen.
Lay summary
Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts Fortschritte in der empirischen Zellbiologie machen es möglich die Diversität gewisser Zellpopulationen zu bestimmen. Zum Beispiel gibt es von einigen Immunzellen (Leukozyten oder weisse Blutzellen) mehr als eine Milliarde Verschiedene. Diese hohe Diversität von Immunzellen ist wichtig um ein funktionierendes Immunsystem zu gewährleisten. Verschiedene Blutzellen entstehen aus sogennanten hämatopoetischen Stammzellen während der Hämatopoese (Blutbildung). An der University of California, Los Angeles werden empirische Studien durchgeführt bei denen die Aktivität von Stammzellen gemessen werden kann. Um die gewonnen empirischen Einblicke besser interpretieren und verstehen zu können, ist das Ziel dieses Projektes mathematische Modelle zu entwickeln und diese mit den dazugehörigen Messdaten zu vergleichen. Eine Herausforderung bei der Entwicklung dieser Modelle ist die hohe Diversität mathematisch zu beschreiben. Zudem ist es wichtig zu beachten, dass die Messergebnisse oft aus nur sehr kleinen Blutproben gewonnen werden. Daher müssen geeignete statistische Methoden entwickelt werden, um mit diesen Messunsicherheiten umzugehen. Ein weiteres Ziel dieses Projektes ist mit den gewonnen Einblicken zu einem besseren Verständnis zur Entstehung von akuter lymphatischer Leukämie beizutragen. Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts Das Projekt befasst sich mit Grundlagenforschung. Das Ziel dieses Projektes ist ein besseres Verständnis zur Dynamik von Stammzellen und Entstehung von akuter lymphatischer Leukämie zu gewinnen.

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Last update: 15.12.2019

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Self-organised

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This research project seeks to formulate the fundamental high-dimensional mathematical structure shared by a number of related problems in cellular and developmental systems biology. Although the overall goal is to develop and analyze new mathematical and statistical approaches, we will focus on two specific biological systems studied at UCLA, for which significant data will be available:(i) Clonal tracking and stem cell dynamics: The overall process of hematopoiesis, the generation of blood and the adaptive immune system, involves a relatively small number of hematopoietic stem cells (HSCs) in the bone marrow, each occasionally differentiating to produce “transit-amplifying” or progenitor cells which expand in number while further differentiating into a diverse set of cell types (lineages). Recent experiments have used barcoded hematopoietic stem cells transplanted into rhesus macaques. Blood samples are then sequenced to determine the abundances of barcodes in samples of mature differentiated cells across different lineages. These data will, with appropriate theory and analysis, provide insight into the mechanisms of HSC differentiation, blood tissue aging, and clonal response to perturbations.(ii) Clonal distributions in Acute Myeloid Leukemia (AML): Another related system for which longitudinal clonal data will be available is the evolution of AML. Recent high-throughput sequencing studies have identified somatic mutations in individuals across a wide range of ages, including those who display significant mutational burden but who are completely asymptomatic to those with severe leukemia. Aging results in a gradual overall decline in hematopoiesis, a decrease in immunity, an accumulation in age-related mutations in most somatic cells. The clonal abundances of mutations in the hematopoietic system will also evolve, sharing processes that are expected in the HSC barcoding experiments. We will explore the hypothesis that aging of the immune system interacts with the mutational load to tip such stochastic differences in outcomes. We will model the above problems using a stochastic, heterogeneous, multispecies interacting birth-deathimmigration-mutation process. The different species or clones represent the different barcodes and cell lineages or mutational states. Immigration is mediated by differentiation of a relatively fixed pool of barcoded stem cells, while proliferation and mutation mediate differentiation and cancer progression. Interactions arise from global population regulation of myeloblast maintenance, HSC activation, or progenitor proliferation. Finally, in all of the above problems, clone abundances are determined through small (blood) samples randomly drawn from the organism. Thus, a statistical estimation framework (probably Bayesian) also needs to be developed in order to quantitatively incorporate the data being collected at UCLA.The expected results of this proposed project will include new data-motivated high-dimensional models of evolution of cell populations, providing mechanistic insight and parameter inference into hematopoiesis and leukemia progression. These new mathematical frameworks and statistical analyses will allow future testing and calibrating of models and inference of interaction terms amongst subpopulations. In particular, we expect the models and theoretical methods we develop will help guide experimentalists and clinicans in developing new experiments and measurements in the context of hematopoiesis and cancer progression.