Project

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Synthetic single domain antibodies to understand and fight morbilliviral infections

Applicant Plattet Philippe
Number 204363
Funding scheme Project funding
Research institution Abteilung für Klinische Forschung Dept. für klinische Veterinärmedizin Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Medical Microbiology
Start/End 01.02.2022 - 31.01.2026
Approved amount 720'000.00
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Keywords (4)

Broadly neutralizing sybodies; Multidomain Antivirals; Morbillivirus; Host factors

Lay Summary (French)

Lead
Notre recherche a pour but de produire des anticorps de "nouvelle-génération", de très petite taille et composés de multiples points d'ancrages, afin de bloquer efficacement l'entrée des Morbillivirus tels que le virus de la maladie de Carré (Canine Distemper Virus; CDV) ou celui de la rougeole (Measles virus; MeV) dans les cellules. La production de ce nouveau type d’anticorps sera sans aucun doute un atout majeur en termes de pénétration des tissus, de gestion des mécanismes de résistance virale et ainsi pourra mener à la production de nouvelles thérapies antivirales.
Lay summary
   

Les infections par des Morbillivirus continuent de générer un taux de décès considérable chaque année chez les humains et animaux, malgré le fait que des vaccins extrêmement efficaces soient disponibles. Alors qu'une approche thérapeutique pourrait contribuer à une meilleure gestion de telles épidémies, aucun traitement n'est aujourd'hui approuvé et le développement rapide de nouvelles thérapies devient primordial.

L'entrée dans la cellule par CDV et MeV est contrôlée par la protéine d'attachement (H) ancrée dans l'enveloppe virale. Cette dernière se lie à un récepteur se situant sur la cellule cible, ce qui aboutit à l'injection de l'information génétique du virus dans la cellule. De plus, les virus ont évolué pour "kidnapper" des facteurs cellulaires afin de promouvoir leur réplication. L'identification des tels facteurs pourrait donc mener à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le projet s'articule autour de deux objectifs:

(1) Le développement d'anticorps "nouvelle-génération" de type neutralisant (bloquant l'entrée du virus dans la cellule) et croisant (bloquant à la fois CDV et MeV). Les anticorps générés dans ce projet contiennent plusieurs mini-domaines, dérivés d'anticorps produits par des lamas, qui sont fusionnés les uns aux autres et qui ciblent, simultanément, plusieurs régions fonctionnelles de la protéine H.

(2) A l'aide des outils moléculaires CRISPR/Cas9, nous avons établi un criblage et découvert des facteurs cellulaires potentiellement nécessaires à la réplication des Morbillivirus. Nous allons sélectionner, parmi ces facteurs, les meilleurs candidats et confirmer leurs rôles dans la réplication virale. Nous développerons ensuite des anticorps de type "nouvelle-génération" contre ceux-ci.

Au-delà du potentiel d’améliorer et de protéger de manière significative la santé humaine et animale, nous pensons que ces nouveaux types d’antiviraux pourraient également jouer un rôle essentiel dans la campagne mondiale visant à éradiquer le virus de la rougeole de la planète. En effet, malgré l’efficacité excellente du vaccin et le travail remarquable des services de santé humaine, le seuil fatidique de 95% de couverture vaccinale, qui mènerait à une éradication complète du virus de la rougeole, n’est toujours pas atteint. Par conséquent, l’approche, qui consisterait à combiner la vaccination avec des traitements antiviraux, pourrait se révéler cruciale pour atteindre l’objectif de l’OMS, à savoir l’éradication globale du virus de la rougeole.

Direct link to Lay Summary Last update: 05.11.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
189337 Next-generation oncolytic virus with conditional nanobody-based tumor targeting and checkpoint blockade delivery 01.01.2020 Project funding
183481 Morbillivirus cell entry machinery: mechanisms, structures and antiviral drug discovery 01.04.2019 Sinergia

Abstract

Background. Several RNA viruses, belonging to the family Paramyxoviridae, continue to pose threat to hundreds of thousands of human and animal lives each year. Measles virus (MeV), canine distemper virus (CDV) and Nipah virus are among the paramyxoviruses that are of high clinical relevance, and this despite the fact that very efficient vaccines are available against MeV and CDV. No specific treatment option is available to address the global burden these viruses bring each year. Several approaches have been tried simultaneously to discover antivirals against each of these RNA viruses. However, monotherapy approaches inevitably pose the challenge of the rapid emergence of escape variants against the identified antiviral. Specific aims. To potentially tackle this hurdle, this project proposal aims at discovering broadly neutralizing multidomain synthetic single domain antibodies (sybodies) to fight morbilliviruses. To achieve this ambitious goal, a two-pronged strategy will be conducted:1.Identify, characterize and format broadly neutralizing sybodies against morbilliviruses.2.Identify, characterize and format sybodies against host protein(s) promoting morbilliviral infections.Experimental design. To successfully achieve Aim 1, state-of-the-art molecular, cellular, biochemical, functional and virological technologies, that are available in my laboratory, will be combined with a tuned selection procedure associated with a unique synthetic nanobody (sybody) platform (Laboratory of Prof. Seeger, University of Zurich, Switzerland). The strategy is designed to increase the chances to discover broadly neutralizing anti-morbilliviral binders. Upon molecular characterization of their mode of inhibition, best sybody candidates will be fused together to engineer multidomain antibodies. Aim 2 will focus on the detailed molecular characterization of "top-ranked" host factor candidates that may be essential in promoting morbillivirus infections, which were identified in a recently conducted genome-wide CRISPR/Cas9 functional screen. Later on, the discovery of sybodies blocking the identified host factor's function will be undertaken. Furthermore, best broadly neutralizing binders will be next investigated in primary cell systems against multiple strains of CDV and MeV as well as tested in well-established in vivo models of morbillivirus-induced pathogenesis. Strikingly, both aims have the great potential to discover antivirals with (i) broad-spectrum efficacy and (ii) the opportunity to mitigate the generation of drug-escape variants.Significance. Despite available vaccines, MeV and CDV still cause significant health impacts. On the other hand, both attenuated strains hold great promise as vectors against cancers. Although very attractive in supporting both indications, no FDA-approved antivirals are available against both morbilliviruses. This proposal thus aims at discovering and rationally formatting, next-generation, broadly neutralizing, multidomain antibodies to fight those viral diseases. Key advantages of the project are: (i) the direct access to an innovative platform allowing robust and fast generation of highly potent sybodies against the morbillivirus H protein, (ii) the availability of biochemically and functionally well-characterized various H constructs, (iii) the already performed CRISPR/Cas9-based genome-wide functional screen, (iv) the long-held expertise in virology in my laboratory combined with all necessary collaborators to successfully reach the goals of this project proposal, and (v) the possibility to translate the strategy of selection of broadly neutralizing sybodies to other important viruses in a near future. In summary, rationally engineered neutralizing multidomain antibodies may not only represent a highly needed line of defense against morbilliviral epidemics, but may also improve the biosafety levels of the associated virotherapy platforms.
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