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Inter- and intracellular signaling in cystic fibrosis airway epithelium cell polarisation and differentiation

English title Inter- and intracellular signaling in cystic fibrosis airway epithelium cell polarisation and differentiation
Applicant Chanson Marc
Number 204167
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Département de physiologie cellulaire et métabolisme CMU, Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Pathophysiology
Start/End 01.10.2021 - 30.09.2025
Approved amount 631'901.00
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All Disciplines (6)

Discipline
Pathophysiology
Experimental Microbiology
Molecular Biology
Congenital Disorders
Infectious Diseases
Cellular Biology, Cytology

Keywords (9)

YAP/TAZ; airway epithelium integrity; cystic fibrosis; cell polarity; gap junctions; Wnt; Hur; host-pathogen interaction; respiratory infections

Lay Summary (French)

Lead
La mucoviscidose est une maladie génétique qui détruit progressivement le poumon des personnes atteintes. Cette maladie est due au dysfonctionnement de la protéine CFTR (« Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator »), laquelle fonctionne normalement comme un canal chlorure de la membrane des cellules de l’épithélium respiratoire, la première barrière de défense contre les attaques de l’environnement. En absence de ce canal ionique, l’homéostasie de l’épithélium respiratoire est fortement perturbée engendrant une diminution des mécanismes de défense innée contre les infections par les microorganismes environnementaux et commensaux. L’infection et l’inflammation chroniques des voies respiratoires par des bactéries opportunistes sont les causes de mortalité et de morbidité dans cette maladie incurable.
Lay summary

Une question fondamentale non résolue concerne le lien entre le défaut de la protéine CFTR et l’infection chronique des voies respiratoires. Nous avons récemment démontré l’existence de stations d’ancrage aux bactéries à la surface de l’épithélium respiratoire mucoviscidosique. Ces stations sont formées de fibronectine, une protéine de la matrice extracellulaire qui n’est normalement pas présente à la surface de l’épithélium. Nos résultats préliminaires impliquent la protéine Vav3 dans l’expression anormale de fibronectine. Notre projet consiste à comprendre la séquence des évènements qui lie le dysfonctionnement du CFTR, l’expressions anormalement élevée de Vav3 et la production ectopique de fibronectine à la surface de l’épithélium respiratoire mucoviscidosique. Nous nous intéresserons aux mécanismes moléculaires qui stabilisent l’ARNm de Vav3, nous étudierons comment la communication intercellulaire peut donner un mauvais signal de localisation de la fibronectine, nous analyserons les conséquences de l’accumulation de fibronectine sur l’intégrité de l’épithélium respiratoire et sa capacité à se défendre contre les infections, et finalement nous testerons l’hypothèse d’un défaut de différenciation de l’épithélium respiratoire mucoviscidosique. Le projet relève de la recherche fondamentale. Notre but est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui prédisposent l’épithélium respiratoire mucoviscidosique à l’infection par les bactéries opportunistes. Nous avons identifié plusieurs pistes importantes qui représentent des cibles pharmacologiques potentielles pour prévenir les infections bactériennes dans cette maladie.

Direct link to Lay Summary Last update: 27.09.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Name Institute

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
172909 Intercellular signaling in cystic fibrosis airway innate host defense mechanisms 01.04.2017 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Respiratory diseases are among the most frequent causes of death worldwide. The human airway epithelium is the first barrier to respiratory infections. The barrier is made of polarized epithelial cells that apically secrete an airway surface liquid whose volume is dependent on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) activity, a chloride and bicarbonate ion channel. Cystic Fibrosis (CF), a severe disease caused by mutations of the CFTR gene, is associated with airway surface liquid dehydration, chronic lung infection with Pseudomonas aeruginosa, excessive inflammation and altered regeneration of the airway epithelium. Cell-matrix interactions (mediated by integrins), cell-cell interactions (mediated by tight and adherens junctions) and intercellular communication (mediated by gap junctions, connexons and pannexons), are essential to shape and maintain epithelial integrity and homeostasis. We discovered that gap junction-mediated intercellular communication is altered in CF epithelial cells. Recently, we also showed that aberrant inter/intracellular signaling promotes Pseudomonas aeruginosa adhesion to the CF airway epithelium by creating bacterial docking stations made of fibronectin and ß1 integrin at the apical surface of epithelial cells. This ectopic expression of fibronectin/ß1 integrin in CF airway epithelial cells is caused by overexpression of the GTP exchange factor Vav3, a Rho GTPase activator. In addition to their capacity to regulate cytoskeleton remodeling during regeneration and repair of the airway epithelium, Vav proteins are involved in signal transduction through their functional interaction with membrane receptors. Thus, the CF airway disease represents an attractive model to study key biological questions with important clinical ramifications. Our project aims to understand how CFTR contributes to the mechanisms regulating airway epithelial cell differentiation/polarization and defense against infection. The first part of the project will determine the molecular mechanism that links defective CFTR to enhanced Vav3 expression. Secondly, we will investigate if targeting gap junction-mediated intercellular communication could reduce apical secretion of fibronectin and prevents P. aeruginosa infection of CF airway epithelium. The third part of the project is dedicated to address the mechanisms by which airway surface liquid dehydration affects the CF airway epithelium integrity. Finally, we seek to provide insights into the intracellular signaling leading to apical deposition of fibronectin during regeneration of the CF airway epithelium. These questions will be addressed using several models of the disease, including primary cultures and cell lines of CF and non-CF human airway epithelial cells, airway organoids and CFTR KO rats. The proposed project will advance our understanding of the dysregulated signaling pathways in CF by linking CFTR dysfunction to the susceptibility of the airway epithelium to bacterial adhesion, which may provide new therapeutic targets to protect CF patients from chronic lung infection.
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