Project

Back to overview

Harnessing dendritic cell infiltration in breast cancer for improved immunotherapy.

Applicant Hugues Stéphanie
Number 202246
Funding scheme Sinergia
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Interdisciplinary
Start/End 01.11.2021 - 31.10.2024
Approved amount 1'635'686.00
Show all

All Disciplines (5)

Discipline
Interdisciplinary
Immunology, Immunopathology
Material Sciences
Experimental Cancer Research
Clinical Cancer Research

Keywords (4)

stromal cells; immunotherapy; dendritic cells; tissue-engineering

Lay Summary (French)

Lead
Favoriser l’infiltration des cellules dendritiques dans le cancer du sein afin d’améliorer la réponse à l’immunothérapie
Lay summary

Les immunothérapies telles que les immune checkpoint blockade (ICB) visent à stimuler l’immunité adaptative contre les cancers du sein (BC). En dépit des progrès thérapeutiques pour le traitement des sous-types Triple Negative BC, HER2+ et HER2-ER+ BC, l’efficacité des ICB se limite à un nombre restreint de patients. Les cellules dendritiques (DCs) sont responsables de l’activation et par conséquent du recrutement dans le microenvironnement tumoral (TME) des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques « killers ». Cependant, l’infiltration des DCs dans la tumeur est normalement faible, et il n’est actuellement inconnu elle dépend d’un type particulier de cellules stromales (SCs) ou si elle est favorisée par la formation de structures lymphoides tertiaires (TLS). Nous proposons une approche multi-disciplinaire intégrant des analyses bioinformatiques, immunologiques, ainsi que l’ingénierie tissulaire afin de mieux comprendre et de favoriser l’infiltration des DCs dans les BC, et ainsi circonvenir la résistance aux immunothérapies ICB. Nous avons 3 buts spécifiques :

A) analyser la coordination de l’infiltration des DCs et des sous-types de SCs ou de la formation des TLS. 

B) développer des interventions immunes favorisant l’infiltration des DCs basées sur l’ingénierie tissulaire du TME. Nous évaluerons 2 stratégies indépendantes, la production de différents facteurs par les SCs ou l’induction de TLS. Ces stratégies seront évaluées pour leur capacité à induire une infiltration efficace des DCs et favoriser la réponse des lymphocytes T CD8+ anti-tumoraux cytotoxiques dans des modèles de BC ne répondant pas aux ICB. 

C) fournir une preuve de faisabilité pré-clinique démontrant que l’augmentation de l’infiltration des DCs surmonte la résistance aux ICB. Nous évaluerons les approches d’ingénierie tissulaire développées en combinaison avec un traitement ICB afin de déterminer s’ils apportent un gain thérapeutique.

La stimulation de l’infiltration des DCs dans les tumeurs permettra de développer une nouvelle approche pour activer la réponse immunitaire contre les BC initiée par les ICB.

Direct link to Lay Summary Last update: 30.09.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
185255 Role of lymphatic endothelial cells in Autoimmunity and Cancer 01.09.2019 Project funding
194813 Cell Patch Technology 01.10.2020 SNSF Professorships

Abstract

1. SUMMARY. Immunotherapies such as immune checkpoint blockade (ICB) aims at stimulating adaptive immunity against breast cancer (BC). Despite substantial therapeutic gains in Triple Negative (TN) BC, HER2+ and HER2-ER+ BC subtypes, the efficiency of ICB is restricted to a subset of patients. Dendritic cells (DCs) are responsible for the priming and subsequent recruitment of CD8+ T cells within the tumor microenvironment (TME). DC infiltration in tumors is typically low. It is unknown whether DC infiltration relies on specific stromal cell (SC) types or if it is promoted by formation of Tertiary Lymphoid Structures (TLS). Here, we propose a multi-disciplinary approach integrating bioinformatics, immunology and tissue engineering to understand and promote DC infiltration in BC, in order to circumvent the primary resistance to ICB immunotherapies. We have 3 specific aims:A) To analyse the coordination of DC infiltration with SCs subtypes or TLS formation. We will develop a bioinformatic analysis BC by inferring DC subsets infiltration from signature analysis using bulk RNA measurements from primary tumor samples. We will evaluate the clinical significance of DC infiltration and DC-promoting immune contextures by determining correlations linking DC signatures to SC or TLS signatures. Using murine genetics, we will analyse the contribution of chemotactic and growth factors in the SC compartment in promoting DC infiltration in BC tumor models responsive to ICB. Altogether, these approaches will identify actionable pathways supporting DC infiltration. B) To develop new immune interventions promoting DC infiltration based on tissue engineering of the TME. We will evaluate 2 independent strategies: 1) Intra-tumoral delivery of ligands of chemokine receptors (CXCR3, CCR5 and XCR1) and growth factors receptors (FLT3) supporting DC infiltration. We will compare the intra-tumoral engraftment of scaffolds decorated with DC-promoting recombinant proteins (CXCL9, CXCL10, CCL4, CCL5, XCL1, FLT3L) versus scaffold pre-seeded with autologous SCs engineered to deliver the same factors. 2) Intra-tumoral delivery of ligands for receptors supporting the ontogeny of TLS, namely Lymphotoxin-? or RANK receptors. Here, compare the intra-tumoral engraftment of scaffolds decorated with LT?1?2, LIGHT or RANKL versus scaffold pre-seeded with autologous T lymphocytes engineered to deliver the same ligands. These strategies will be evaluated for their ability to induce efficient DC infiltration and enhance anti-tumor effector T cell responses in BC tumor models non-responsive to ICB. C) To provide a pre-clinical proof-of-principle demonstrating that enhancement of DC infiltration overcomes primary resistance to ICB. We will evaluate tissue engineering approaches developed above in combination with ICB to test if they provide a therapeutic gain. To this end, we will implement pre-clinical models of breast cancer poorly responsive to ICB. In this context, we will combine the best approaches selected in B) with adjuvant therapy to be co-delivered with the stromal or TLS component and scaffolds.Impact: By understanding and stimulating DC infiltration within tumors, we will provide a novel approach to activate immune responses against BC initiated by ICB.
-