Project

Back to overview

The Role of Astrocytes in Postnatal Synaptic Refinement of the Medial Prefrontal Cortex

Applicant Notter Tina Fabia
Number 202149
Funding scheme Ambizione
Research institution Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.11.2021 - 31.10.2025
Approved amount 857'547.00
Show all

Keywords (8)

DREADDs; Brain maturation; Medial prefrontal cortex; Synaptic pruning; Behavior and cognition; Astrocytes; In-vivo two photon imaging; Neurodevelopmental disorders

Lay Summary (German)

Lead
Dieses Projekt untersucht die Rolle von Astrozyten in der postnatalen Entwicklung des präfrontalen Cortex und in der Entstehung von psychiatrischen Krankheiten.
Lay summary

Nach der Geburt machen die verschiedenen Hirnareale noch wesentliche Entwicklungsprozesse durch, wie zum Beispiel die Bildung und Elimination überschüssiger Synapsen, den Kommunikationsstellen der Nervenzellen, die für die korrekte Verschaltung innerhalb einer und zwischen verschiedenen Gehirnregionen und deren Funktion essenziell sind. Im präfrontalen Cortex (PFC) finden diese Prozesse im Vergleich zu anderen Gehirnregionen während der Adoleszenz bis zum frühen Erwachsenenalter statt. Der PFC ist eine zentrale Schaltstelle des Gehirns, dessen Funktionen in psychiatrischen Erkrankungen, die ihren Beginn in der späten Adoleszenz und im frühem Erwachsenalter haben (z.B. Schizophrenie und bipolarer Störung), beeinträchtigt sind. Zudem weisen Patienten eine geringere Dichte von Synapsen in dieser Gehirnregion auf. Es wird daher vermutet, dass eine erhöhte Eliminierung von Synapsen in der Entstehung dieser Erkrankungen eine zentrale Rolle spielt. Die genauen Mechanismen und zellulären Komponenten der synaptischen Eliminierung im PFC sind jedoch bis heute weitgehend unbekannt. Durch Studien in anderen Gehirnregionen ist bekannt, dass sich Astrozyten – eine Art von Gliazellen des Gehirns – aktiv an der synaptischen Eliminierung beteiligen.

Das Hauptziel dieses Projekts ist es daher, die Rolle von Astrozyten in der synaptischen Eliminierung im PFC zu untersuchen und damit deren mögliche Beteiligung an den pathophysiologischen Prozessen von psychiatrischen Krankheiten zu untersuchen. Zu diesem Zweck wird eine multimodale experimentelle Strategie im Mausmodell eingesetzt, in der die zellspezifische Manipulation der Astrozytenaktivität im präfrontalen Kortex während dessen Entwicklung mit herausragender Bildgebung, zellulären Experimenten und Verhaltensphänotypisierung kombiniert wird.

Die Erforschung dieser Fragen wird erstmals die funktionelle Rolle von Astrozyten in den Entwicklungsprozessen des PFC definieren. Darüber hinaus erweitert sie unser Verständnis über die pathophysiologischen Mechanismen psychiatrischer Erkrankungen.

Direct link to Lay Summary Last update: 24.09.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

Disturbances in prefrontal cortex (PFC), a brain region with a protracted maturation during adolescence, have been strongly associated with major psychiatric disorders, especially with those that have their onset in late adolescence or early adulthood. According to a prevailing hypothesis, the pathophysiological mechanisms underlying the emergence of these disorders involves abnormalities in synaptic pruning, a process whereby synaptic connections are eliminated presumably to maximize the efficiency of neuronal transmission and optimize brain circuits. In attempts to identify the cellular processes underlying synaptic refinement during postnatal brain maturation, increasing attention is being paid on microglia and astrocytes. Whilst microglia have been identified to participate in synaptic pruning by phagocytosing synapses in a complement-dependent manner, astrocytes have been shown to eliminate synapses via direct phagocytosis, as well as through secretion of cytokines that stimulate microglia-dependent phagocytosis. Thus far, however, the involvement of these glial cells in synaptic pruning has only been described in the visual and sensorimotor systems, as well as the cerebellum. Hence, the cellular and molecular mechanisms that regulate synaptic pruning in the maturing PFC remain unknown and warrant investigation.Against this background, the main objective of this research proposal is to define the role of astrocytes in postnatal synaptic refinement of the mPFC in order to determine whether abnormal astrocytic functions might contribute to lasting PFC-related functional and synaptic deficits pertaining to psychiatric disorders. The main working hypothesis is that astrocyte-dependent synaptic elimination is indispensable for the normal development of functional neuronal networks and behavior, such that alterations in astrocyte function during sensitive periods of PFC maturation cause lasting deficits in neuronal connectivity and behavior. To test this hypothesis, a multimodal experimental approach involving cell-specific modulations of astrocyte activity during sensitive periods of PFC maturation and state-of-the-art imaging, cellular, and behavioral analyses in mouse models will be used. The activity of medial PFC (mPFC) astrocytes will be increased (DREADDs-based model, leading to increased Ca2+-dependent astrocyte activity) or decreased (hPMCA-based model, leading to decreased Ca2+-dependent astrocyte activity) during defined periods of adolescent mPFC maturation. The effects of altered astrocyte activity on synaptic refinement, neuronal connectivity and behavior will be assessed by combining immunohistochemistry and high-resolution microscopy, electrophysiology, longitudinal in-vivo two-photon imaging, behavioral analyses, and in-vitro phagocytosis assays in primary glia cultures.The proposed research will provide, for the first time, a comprehensive data set that will determine the functional role of astrocytes in synaptic refinement of the maturing mPFC. Importantly, using two distinct mouse models that allow a selective and stringent regulation of astrocytic activity in the mouse mPFC, the proposed research will show whether astrocytes are causally involved in eliminating synapses during sensitive periods of mPFC maturation and will identify cellular and molecular mechanisms, by which altered synaptic remodeling of the mPFC occurs under conditions of increased or decreased astrocytic activity. The findings collected in this research proposal will thus critically advance our understanding of how astrocytes modulate the maturational trajectories of the PFC and potentially contribute to some of the neuronal and behavioral anomalies associated with psychiatric disorders, especially in relation to those that are strongly associated with PFC abnormalities and have their typical onset in late adolescence or early adulthood.
-