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The coronavirus replicase complex: structure-function relationship and virus-host interaction

English title The coronavirus replicase complex: structure-function relationship and virus-host interaction
Applicant Thiel Volker
Number 201278
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Virologie und Immunologie Depart. Infektionskrankheiten und Pathologie Universität Bern
Institution of higher education Institute of Virology and Immunology - IVI
Main discipline Molecular Biology
Start/End 01.09.2021 - 31.08.2025
Approved amount 908'000.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Molecular Biology
Structural Research
Medical Microbiology

Keywords (4)

replication; Coronavirus; replication complex; RNA recombination

Lay Summary (German)

Lead
Der Coronavirus Replikationskomplex ist das Herz der Virusvermehrung, also der Ort an dem die virale Erbsubstanz in der Wirtszelle synthetisiert wird. In diesem Projekt wollen wir die Struktur der einzelnen Komponenten und deren Funktionen in der Wechselwirkung mit Proteinen der Wirtszelle erforschen.
Lay summary
Der Coronavirus Replikationslomplex nimmt als Syntheseort des viralen Genoms eine zentrale Rolle im Verlauf der Virusvermehrung in der Zelle ein. In diesem Projekt wollen wir erforschen mit welchen Proteinen der Wirtszelle der Replikationskomplex direkten Kontakt hat und welche Rolle diese Kontakte für die Virusvermehrung oder die zelluläre Abwehr gegen eine Virusvermehrung spielen. Wir werden auch versuchen den coronaviralen Replikationskomplex strukturell zu verstehen um mögliche Kontaktstellen mit der zellulären Umgebung zu identifizieren. Wir werden dadurch Interaktionen zwischen den viralen Proteinen des Replikationskomplexes und den zellulären Proteinen in der direkten Umgebung identifizieren und entsprechende zelluläre Signalwege an denen diese Proteine beteiligt sind funktional untersuchen. 

Das Projekt befasst sich mit der Grundlagenforschung über Coronaviren und die Erkenntnisse werden helfen generelle Prozesse der Virusvermehrung, der Virusrekombination, und der zellulären Abwehr gegen Viren besser zu verstehen. Daraus lassen sich neue Strategien für therapeutische Ansätze zur Bekämpfung von Coronavirusinfektionen entwickeln.
Direct link to Lay Summary Last update: 28.07.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
173085 Host innate immune responses to viral RNA 01.09.2017 Project funding (Div. I-III)
173085 Host innate immune responses to viral RNA 01.09.2017 Project funding (Div. I-III)

Abstract

In this project we will provide detailed studies on the structure-function relationship of the coronavirus RTC and link this to virus-host interactions that are decisive for the course of coronavirus infection. We hypothesize that virus-host interactions taking place at, or in close proximity to, the RTC are decisive for host cell innate immune and cytokine responses. In Aim 1 we will therefore assess the cellular microenvironment of the coronavirus RTC by using proximity labelling under various experimental conditions, such as infection with virus mutants that are known to be defective in innate immune evasion, and treatment of cells with interferon (IFN) before infection. We will link those proteome studies with the assessment of the cellular transcriptional response during the virus life cycle to elucidate the kinetics of virus-host interactions at the RTC and the resulting cellular response. In Aim 2 we will perform structural studies to elucidate the overall RTC structure and possible contact sites of (enzymatic) RTC domains and functions with the host cell cytoplasm. We hypothesise that localization of individual viral non-structural proteins may differ and define an RTC component engaged in RNA synthesis and a scaffolding component providing the molecular and membranous environment for RNA synthesis and for virus-host interactions. Studies of aims 1 and 2 will be complemented in Aim 3 by a strong bioinformatics component to identify crucial host cell proteins and pathways that impact virus-host interaction and the cellular response. Finally, in Aim 4 we will assess the consequences of RTC structure and localization on RNA recombination, a process that is driving the evolution and emergence of coronaviruses.
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