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The expression and function of IL-18 and its natural inhibitor in macrophage-activation syndrome

English title The expression and function of IL-18 and its natural inhibitor in macrophage-activation syndrome
Applicant Gabay Cem
Number 201269
Funding scheme Project funding
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.04.2021 - 31.03.2024
Approved amount 681'000.00
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Keywords (3)

Cytokine; Inflammation; IL-18

Lay Summary (French)

Lead
L’inflammation est un processus indispensable pour lutter contre les infections ; toutefois une réaction inflammatoire excessive peut conduire à des atteintes d’organes sévères. L’interleukine (IL)-18 est une cytokine pro-inflammatoires. Les activités biologiques de l’IL-18 sont contrôlées au niveau de sa production par la coupure enzymatique de sa région amino-terminale par la caspase-1 et au niveau extra-cellulaire par une protéine soluble, l’IL-18 binding protein (IL-18BP) qui se lie avec l’IL-18, forme un complexe de haute affinité et bloque ses effets stimulants.
Lay summary
Un excès d’IL-18 sérique est présent chez des patients avec syndrome d’activation macrophagique (SAM), une maladie hyperinflammatoire systémique grave. L’administration d’IL-18BP a permis d’améliorer les manifestations cliniques chez ces patients. En réponse à une stimulation par un activateur immunitaire, le CpG, les souris déficientes en IL-18BP présentent des taux élevés d’IL-18 dans le sérum et des manifestations similaires à celles des patients avec SAM.
L’idée de notre projet est d’étudier quelles cellules produisent l’IL-18BP et comment cette production est contrôlée en situation normale ou lors du SAM. Pour ces expériences nous utiliserons des souris génétiquement modifiées qui expriment une protéine fluorescente dans les cellules qui produisent l'IL-18BP, permettant d'identifier et suivre ces cellules. Nous avons aussi crée une lignée de souris génétiquement modifiées permettant de bloquer de manière sélective l'expression d'IL-18BP dans certains type cellulaire.
Nous souhaitons aussi examiner les mécanismes qui contrôlent la maturation de l’IL-18 et en particulier si l’enzyme caspase-1 et d'autres protéines du complexe inflammasome-caspase-1 sont impliquées en utilisant des souris déficientes pour ces protéines.
Dans le contexte de la réponse contre les cellules cancéreuses, une augmentation des effets de l’IL-18 peut être utile de par à ses propriétés immunostimulantes. Grâce à des anticorps monoclonaux développés précédemment et disponibles dans notre laboratoire, nous proposons d’étudier l’effet neutralisant de ces anticorps sur la liaison entre l’IL-18BP et l’IL-18. Les anticorps avec activités bloquantes peuvent donc s’avérer prometteur dans une approche d’immunothérapie anti-tumorale. Nous planifions de faire des études structure-fonction in vitro et in vivo afin de caractériser ces anticorps.

Contexte scientifique
Ce travail fondamental permettra de mieux comprendre le rôle de l'IL-18 et de son inhibiteur dans des modèles de maladies inflammatoires ou tumorales. Les résultats seront utiles pour identifier de nouvelles voies thérapeutiques.

Mots clés: Inflammation, immunothérapie anti-tumorale, cytokines, IL-18
Direct link to Lay Summary Last update: 26.03.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
172674 The Role of Interleukin (IL)-1 Related Cytokines IL-18 and IL-36 in Inflammatory Disorders 01.04.2017 Project funding

Abstract

Interleukin (IL)-18 is a member of the IL-1 family of cytokines that was first described as interferon-gamma inducing factor. IL-18 is produced as a leaderless biologically inactive pro-peptide. Upon activation of the inflammasome/caspase-1 pathway, pro-IL-18 is cleaved and released from the cells via an inflammatory form of cell death termed pyroptosis. The biological activity of this pro-inflammatory cytokine is regulated by IL-18 binding protein (IL-18BP), a soluble decoy receptor present at high amount in the circulation. Using an experimental model of macrophage activation syndrome, a severe systemic inflammatory disease, induced by repetitive injections of CpG (a toll-like receptor (TLR)9 agonist), we showed that IL-18BP plays a critical role to control the pathological activities of IL-18. Furthermore, we also showed that IL-18 plays a critical role in patients with MAS and that administration of recombinant human IL-18BP is efficacious in the management of MAS patients. In this grant application, we propose to examine the regulation of IL-18BP and IL-18 through the following two Specific Aims.1. To examine the cell-specific regulation of IL-18BP production By using tdTomato Il18bp knockin miceBy creating floxed Il18bp mice for future cell-specific Il18bp gene targetingTo characterize the function and epitope binding of monoclonal anti-IL-18BP antibodies2. To examine the pathways leading to IL-18 activationBy using Il-18bp x caspase-1 and Il-18bp x Gasdermin-D double knockout miceBy targeting Nlrp3 and Aim2 inflammasomesThe results of these studies will increase our knowledge regarding the regulation of IL-18 and its inhibitor IL-18BP in MAS and will contribute to a better understanding on how to modulate the interaction between IL-18 and IL-18BP.
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