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Flow-Based Methods for Chemical Peptide and Protein Synthesis

Applicant Hartrampf Nina
Number 200865
Funding scheme Project funding
Research institution Institut für Chemie Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.06.2021 - 31.05.2025
Approved amount 570'018.00
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Keywords (5)

Flow Chemistry; Solid-Phase Synthesis; Organic Chemistry; Peptide Synthesis; Chemical Biology

Lay Summary (German)

Lead
Die Bedeutung von Peptid- und Proteinwirkstoffen für die Medizin wächst stetig. Deren Herstellung über sogenannte chemische Festphasensynthese erlaubt die Verwendung von nicht natürlich vorkommenden Bausteinen, welche Struktur und Funktion stark modifizieren können. Die Herstellung längerer, komplexer Peptide stellt die Chemie jedoch auch vor immer neue Herausforderungen. So werden häufig grosse Überschüsse an Reagenzien und toxischen Lösungsmitteln benötigt, die Syntheseausbeute hängt stark von der genauen Aminosäuresequenz ab, und Nebenreaktionen erschweren Analyse und Aufreinigung. Neue Synthese- und Analysemethoden werden daher dringend benötigt.
Lay summary

Die zunehmende Automatisierung der Chemie führt nicht nur zu verlässlich reproduzierbaren Reaktionen, sondern liefert auch qualitativ hochwertige Synthesedaten. Wir verwenden computergesteuerte Chemie, die komplett in Schläuchen -und nicht im Reaktionskolben- durchgeführt wird, um die schnelle Produktion von modifizierten Peptiden und Proteinen zu ermöglichen. Im Gegensatz zur 'traditionellen Peptidsynthese' ermöglicht diese Methode viel kürzere Reaktionszeiten und die kontrollierte und sichere Verwendung von hoch-reaktiven Substanzen. In diesem Projekt wird dies verwendet um (A) nachhaltigere Methoden für Peptidsynthese zu entwickeln, (B) unerwünschte Nebenreaktionen und Phänomene während der Synthese besser zu verstehen und (C) um einen peptidischen Naturstoff mit antimikrobieller Wirkung herzustellen.

Die Produktion von modifizierten Peptiden und Proteinen ist ein hoch aktuelles Forschungsgebiet und die hier entwickelten computer-gestützten Methoden haben das Potential die Herstellung sowohl nachhaltiger, als auch effizienter zu gestalten.

Direct link to Lay Summary Last update: 26.03.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

Flow-based solid phase peptide synthesis (SPPS) has enabled the chemical synthesis of single domain proteins in a few hours of synthesis time. An automated flow chemistry platform allows for the collection of time-resolved synthesis data and gives access to information that is inaccessible with traditional synthesis methods. This technology holds the promise to advance current peptide synthesis methods and to produce chemically modified peptides and proteins on demand. However, challenges such as low atom economy and the occurence of sequence-specific events -such as aggregation- remain unsolved, and applications that demonstrate advantages over recombinant expression are scarce. The research proposed herein therefore aims to improve and use the underlying chemistry at three different levels: (A) Development of sustainable methods for amide bond formation using solid phase supported flow chemistry with the goal to reduce the ecological footprint of peptide synthesis; (B) Identification of quantitative parameters favoring aggregation, with the goal to develop in flow solutions to enable a reliable, routine synthesis of peptides; (C) Chemical synthesis of an antimicrobial peptide including non-canonical amino acids and backbones, with the goal to increase the chemical space of these peptides beyond the diversity that is generally accessible by recombinant methods.This highly interdisciplinary project proposal will be carried out by two graduate students, with training in the areas of automated flow chemistry, SPPS, synthetic organic chemistry, chemical engineering and protein expression. While each researcher will acquire training specific to their WP, the researchers will work as a project team to collaboratively develop the field of flow-based peptide synthesis further, which will ultimately improve their collaboration and communication skills.
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