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Exploring the role of myeloid cells in persisting Mycobacterium tuberculosis infection in vitro and in vivo

English title Exploring the role of myeloid cells in persisting Mycobacterium tuberculosis infection in vitro and in vivo
Applicant Nemeth Johannes
Number 200407
Funding scheme Project funding
Research institution Abteilung für Infektionskrankheiten Medizinische Poliklinik Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Pathophysiology
Start/End 01.05.2021 - 30.04.2025
Approved amount 468'609.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Pathophysiology
Immunology, Immunopathology

Keywords (7)

tuberculosis; mouse model; innate immunity; macrophage; chronic infection; single cell RNA seq; myeloid cell

Lay Summary (German)

Lead
Die Tuberkulose ist weiterhin eine der wichtigsten Infektionskrankheiten weltweit. Resistenzen gegen die gängigen Antibiotika nehmen zu. Das vorliegende Projekt untersucht die natürliche Immunität gegen Tuberkulose um neue, Antibiotika-unabhängige Therapieansätze zu entwickeln.
Lay summary

Die von Mykobakterium tuberkulosis (MTB) verursachte Tuberkulose (TB) führt zu geschätzten 1.4 Millionen Tote pro Jahr. Resistenzen gegen die Antibiotika, welche gegen MTB eingesetzt werden, nehmen weltweit zu. Impfungen gegen MTB und Versuche, das Immunsystem für die Abwehr von MTB zu stärken, sind bisher weitgehend erfolglos geblieben. Umso erstaunlicher ist es, dass trotz fehlendem Schutz von aussen mehr als 90% der Menschen, die mit MTB in Kontakt kommen, die Infektion ohne Zeichen einer Erkrankung kontrollieren können. Auf Grund dieser Beobachtung nehmen wir an, dass das menschliche Immunsystem in der Lage ist, MTB zu kontrollieren und so eine natürliche Immunität gegen MTB besteht.

Mit dem Forschungsprojekt versuchen wir, die Mechanismen von natürlicher Immunität besser zu verstehen. Unsere Hypothese ist, dass mit besserem Verständnis der Mechanismen der natürlichen Immunität wir diese mit gezielten immunologischen Eingriffen wiederherstellen können - und dies ohne Antibiotika und die Gefahr erneuter Resistenzentwicklung gegen diese Antibiotika. 

In dem aktuellen Projekt werden wir neue in vitro und in vivo Modelle verwenden und mit modernen Analysemethoden untersuchen um einen unvoreingenommenen Blick auf die immunologischen Prozesse während asymptomatischer MTB Infektion zu werfen. Mit Hilfe von computergestützten Analysemethoden aus der Systembiologie werden wir regulatorische Moleküle identifizieren, die mit der Kontrolle der MTB Infektion assoziiert sind. Den potentiellen therapeutischen Nutzen dieser so identifizierten Moleküle werden wir mit innovativen state-of-the-art Technologien in in vitro und in vivo Modellen testen.

Zusammenfassend werden diese Untersuchungen das Fundament für einen vollkommen neuen, zell-basierten Therapieansatz der Tuberkulose liefern mit dem Ziel, die natürliche Immunität zwischen Wirt und Pathogen wiederherzustellen.

Direct link to Lay Summary Last update: 29.03.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

Paradoxically, although tuberculosis (TB) ranks as the deadliest infectious disease world-wide, the immune mechanisms that protect against the disease are quite effective: despite a high prevalence of infection with Mycobacterium tuberculosis (MTB), the vast majority of individuals with an intact immune system contain the infection indefinitely with no clinical symptoms. Progression from asymptomatic infection to active disease is a heterogenous process with disease progression and sterilization occurring at different sites within the same host. Understanding the differences and mechanisms underlying natural immunity and local progression will inform design for novel host directed therapies. Macrophages also play a paradoxical role during MTB infection: they may both serve as privileged niche for MTB and as bactericidal effector cells. Here, we hypothesize that the activation status of the macrophage at the time of infection determines subsequent outcomes on a cellular level and therefore accounts for the observed heterogeneity during active TB disease. In Aim 1, we will use a highly controlled in vitro MTB macrophage infection system to systematically assess differences in macrophage responses towards MTB infection. The main focus will be the difference in macrophage responses if the sequence of activation and MTB infection is interchanged. Both functional assays as well as systems approaches will be used to assess underlying molecular mechanisms. In Aim 2, we will leverage a novel mouse model of contained MTB infection (CMTB). The CMTB model is a unique and novel model to investigate the paradox of persisting infection and highly effective immunity within the same host. We will use single cell RNA seq to investigate the cellular landscape of myeloid cells providing a niche for MTB in a host with strong antimycobacterial immunity. Confocal microscopy will be used to confirm targets identified in the singe RNAseq experiments. In Aim 3, we will re-program infected macrophages to reverse the permissive state of the macrophage in vitro and in vivo. We will use a tetracyclin-inducible system that allows induction of inhibitory RNA and/or overexpression of any other RNA target to reverse the permissive state of the macrophage. This system will allow us to perform in vitro an in vivo infections in the context of a Wild Type immune system and perturb the system after establishment of infection. Once established, the system will allow us to test targets identified in Aim 1 and 2, with the ultimate goal of reversing persistence. Identification of host factors governing pathogen persistence will pave the way for an entirely new approach to host directed therapies: the perturbation of host factors shielding persisting MTB from a highly effective immune response. This approach will leverage for the first time natural immunity for the treatment of active TB.
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