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Unravelling consequences of SARS-CoV-2 mediated inflammatory immune responses in heart and vasculature

English title Unravelling consequences of SARS-CoV-2 mediated inflammatory immune responses in heart and vasculature
Applicant Döring Yvonne
Number 198297
Funding scheme NRP 78 Covid-19
Research institution Universitätsklinik für Angiologie Departement Herz & Gefäße Inselspital und Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Cardiovascular Research
Start/End 01.11.2020 - 30.06.2023
Approved amount 1'988'500.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Cardiovascular Research
Immunology, Immunopathology

Keywords (13)

ACE2; advanced in vitro models; COVID-19; vascular cells; zebrafish models; infection; cardiomyocytes; cardiovascular disease; thromboinflammation; (single cell) RNAseq; mouse models; SARS-CoV-2; blood brain barrier

Lay Summary (German)

Lead
Atemnot und Lungenschäden sind Schlüsselsymptome bei einer schweren COVID-19 Erkrankung. Gleichzeitig leiden viele Patienten auch unter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenversagen und Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems (ZNS). Die zugrundeliegenden Mechanismen der langfristigen Schädigung durch COVID-19 sind jedoch nur unzureichend verstanden.
Lay summary

Hintergrund

Schädigungen des Herz-Kreislauf-Systems beeinflussen signifikant die Sterblichkeitsrate von COVID-19-Patienten. Um die Zusammenhänge zwischen kardiovaskulären Erkrankungen und COVID-19 zu verstehen, ist es wichtig die zugrundeliegenden Mechanismen der SARS-CoV-2-Infektion in den Zellen der Blutgefässwand zu entschlüsseln. Der wichtigste Eintrittspunkt von SARS-CoV-2 ist ein Molekül namens ACE2, welches auf Zellen der Blutgefässwand in allen Organen, inklusive der Blut-Hirn-Schranke und auf Herzmuskelzellen vorkommt. Für die Charakterisierung verschiedener klinischer Symptome und für die Entwicklung neuer Therapien ist es entscheidend zu wissen, welche Zellen mit SARS-CoV-2 direkt infiziert werden können.

Forschungsziele

Mit Hilfe von Zellkulturen werden wir die Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion in Zellen der Blutgefässwand auch jenen der Blut-Hirn-Schranke und den Herzmuskelzellen untersuchen. Nach Infektion dieser Zellen werden wir deren entzündliche Immunantwort und Virus-induzierte Veränderungen anhand ihres Genexpressionsprofils untersuchen. Komplexere, den ganzen Körper betreffende Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion werden wir in Zebrafischen und Mäusen erforschen. Tierversuche erlauben uns, das gesamte Herz-Kreislauf-System abzubilden und die Langzeitfolgen von COVID-19 besser zu verstehen.

Erwartete Ergebnisse und Produkte

Unser Projekt hat das Ziel, Signalwege, welche bei SARS-CoV-2-Infektion aktiviert werden, zu identifizieren und die Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion auf Gefässwände, inklusive jenen der Blut-Hirn-Schranke, und auf das Herz zu charakterisieren. Unsere Tiermodelle werden das Verständnis über den Krankheitsverlauf verbessern und den Einfluss von COVID-19 auf die Herzfunktion sowie die langfristigen Auswirkungen auf das Gefässsystem aufzeigen. Diese Erkenntnisse werden dazu beitragen übermässige Entzündungen, Blutgefässverschlüsse und neurologische Symptome, wie Erinnerungsstörungen und Müdigkeit, gezielt bekämpfen zu können.

Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie

Das Projekt vereint Herz-Kreislauf-Expertinnen und -Experten der Universität Bern mit den weltweit führenden Teams in der Coronavirus-Forschung. Unsere Zusammenarbeit vereint etablierte Methodik, welche es ermöglichen wird, die durch SARS-CoV-2 induzierten, zellspezifischen und zellübergreifenden Veränderungen im Körper zu entschlüsseln. Dadurch erhoffen wir uns therapeutische Ansatzpunkte zu finden, die zur Verbesserung der Behandlung der COVID-19 Erkrankung und der Verhinderung von Langzeitfolgen im Herz-Kreislauf- oder Nervensystem führen.

Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Lay Summary (French)

Lead
Détresse respiratoire et lésions pulmonaires sont des symptômes clés des formes graves du COVID-19. Mais de nombreux patients souffrent aussi de maladies cardiovasculaires, d’insuffisance rénale et d’atteintes du système nerveux central (SNC). On comprend pourtant mal les mécanismes sous-jacents des lésions à long terme entraînées par le COVID-19.
Lay summary

Contexte

Les atteintes du système cardiovasculaire ont une influence significative sur la mortalité des patients COVID-19. Pour comprendre les interactions entre les maladies cardiovasculaires et le COVID-19, il est primordial de déchiffrer les mécanismes sous-jacents de l’infection au SARS-CoV-2 dans les cellules formant les parois des capillaires. Le point d’entrée le plus important du SARS-CoV-2 est la molécule ACE2, présente sur les cellules endothéliales de tous les organes, y compris la barrière hémato-encéphalique, et sur les cellules du myocarde. Pour caractériser différents symptômes cliniques et développer de nouvelles thérapies, il est crucial de connaître les cellules qui peuvent être directement infectées par le SARS-CoV-2.

Objectifs de recherche

Nous étudierons par des cultures cellulaires les conséquences d’une infection par le SARS-CoV-2 dans les cellules endothéliales y compris celles de la barrière hémato-encéphalique, et dans les cellules du myocarde. Une fois infectées, nous examinerons leur réaction immunitaire inflammatoire et les modifications induites par le virus, au moyen de leur profil d’expression génique. Nous étudierons avec des poissons-zèbres et des souris les effets plus complexes, touchant l’organisme entier, d’une infection au SARS-CoV-2. L’expérimentation animale nous permettra d’étudier le système cardiovasculaire dans son ensemble et de mieux comprendre les suites à long terme du COVID-19.

Résultats et produits envisagés

L’objectif de notre projet est d’identifier les voies de signalisation activées par le SARS-CoV-2 et de caractériser les conséquences sur le cœur et sur les vaisseaux, barrière hémato-encéphalique comprise, d’une infection au SARS-CoV-2. Nos modèles animaux amélioreront la compréhension du développement de la maladie et montreront l’influence du COVID-19 sur la fonction cardiaque ainsi que ses effets à long terme sur le système vasculaire. Ces connaissances contribueront à cibler la lutte contre les inflammations excessives, les occlusions vasculaires et les symptômes neurologiques tels que troubles de mémoire et fatigue.

Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle

Le projet réunit des spécialistes du système cardiovasculaire de l’Université de Berne et les équipes de pointe mondiales de la recherche sur le coronavirus. Notre collaboration combine des méthodes reconnues qui permettront de déchiffrer les changements cellulaires, spécifiques et plus généraux, induits dans le corps par le SARS-CoV-2. Nous espérons ainsi trouver des amorces d’approches thérapeutiques pour améliorer le traitement du COVID-19 et la prévention des conséquences à long terme sur les systèmes cardiovasculaire et nerveux.

Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Lay Summary (English)

Lead
Shortness of breath and lung damage are key symptoms of severe COVID-19 disease. Many patients also simultaneously experience cardiovascular disease, kidney failure and central nervous system (CNS) disorders. As yet, however, too little is known about the mechanisms underlying the long-term damage caused by COVID-19.
Lay summary

Background

Damage to the cardiovascular system is a significant determining factor of mortality rates among COVID-19 patients. To understand the connections between cardiovascular disease and COVID-19, it is important to elucidate the mechanisms underlying SARS-CoV-2 infection in the cells of the vascular wall. SARS-CoV-2’s key point of entry is a molecule called ACE2, which is found in vascular wall cells in all organs, including the blood-brain barrier and heart muscles. Knowing which cells can be directly infected with SARS-CoV-2 is key to characterising various clinical symptoms and developing new treatments.

Research aims

We will use cell cultures to investigate the effects of SARS-CoV-2 infection in vascular wall cells, including cells in the blood-brain barrier and heart muscles. Once these cells have been infected, we will use gene expression profiling to investigate the immune system’s inflammatory response and virus-induced changes. The more complex effects of SARS-CoV-2 infection that affect the entire body will be researched in zebra fish and mice. Animal experiments will enable us to investigate the entire cardiovascular system and gain a better understanding of COVID-19.

Expected results and envisaged products

The aim of our project is to identify the signal paths that are activated in cases of SARS-CoV-2 infection and to characterise the effects of infection on vessel walls, including the walls of cells in the blood-brain barrier and heart. Our animal models will improve our understanding of the course of the disease and demonstrate the impact of COVID-19 on heart function and its long-term effects on the vascular system. The findings will contribute to efforts to provide specific treatment for excessive inflammation, vascular occlusion and neurological symptoms such as memory disorders and fatigue.

Specific contribution to tackle the current pandemic

Cardiovascular experts from the University of Bern will partner with the world’s leading coronavirus research teams to work on this project. Our approach employs established methods that will enable us to elucidate both the specific and overarching changes in the body’s cells induced by SARS-CoV-2. By doing so, we hope to identify entry points that will pave the way for improved treatment of COVID-19 and effective prevention of lasting damage to the cardiovascular and nervous systems.

Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

The 2019 coronavirus disease pandemic (COVID-19) is a global public health challenge, with rapid spread, high reproductive rates, and an approximate mortality rate between 1.0-2.3%. Due to the lack of specific treatment, therapy has so far been limited to symptom relief. Although acute respiratory distress syndrome (ARDS) is the central feature of disease severity, non-pulmonary organ damage has emerged as an important predictor of mortality. Severe cases admitted to hospital for COVID-19 are significantly affected by cardiovascular disease (CVD) and kidney failure as well as symptoms of the central nervous system (CNS), all of which correlate with a poor outcome. However, the underlying mechanisms of non-pulmonary tissue damage in COVID-19 and associated coagulopathies are poorly understood. CoVasc combines the complementary expertise in vascular inflammation/atherosclerosis (Döring, Van der Vorst), neuroimmunology/brain barrier function (Engelhardt), coagulation/complement activation/thrombo-inflammation (Rieben, Sorvillo), heart development and function (Mercader), and electrophysiology and vascular coronary function of the heart (Odening, Longnus, Kleinbongard) with expertise in virology and specifically SARS-CoV-2 (Dijkman, Leib) and know how in BSL3 research (Leib, Summermatter), also with respect to animal models (Benarafa), to unravel the consequences of SARS-Cov-2 mediated inflammatory responses in the cardiovascular system. There is lack of certainty about which cell types are prone to be infected and how the route of infection or cell type being infected determines disease manifestation. One established entry point of SARS-CoV-2 into cells is angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), expressed in several cell types including endothelial cells, pericytes and cardiomyocytes. Within CoVasc we propose to combine our complementary expertise in cardiovascular biology to study SARC-CoV-2 infection employing primary and iPSC-derived in vitro models of human microvascular and macrovascular endothelium, as well as pericytes and, in vivo in animal models, namely zebrafish and mouse. As CD147 was identified as an alternative ligand for SARS-CoV-2 and is highly expressed on the endothelial and epithelial brain barriers, it will also be included in our analysis. We will study if disease progression is dependent on the cell type infected and combined analysis of animal models will allow us to study long-term outcome of infection, which is currently completely unknown. Beyond providing the knowledge which vascular cell types can be infected by SARS-CoV-2 and the receptors involved, CoVasc holds the promise of providing insight into yet unknown downstream signaling events triggered by SARS-CoV-2 and involved in the observed coagulopathies or neurological symptoms. CoVasc may thus set the stage for characterization of COVID-19 clinical phenotypes, and, therefore, for discovering entirely novel avenues for therapeutic intervention targeting the vasculature and or the brain barriers for the treatment of COVID-19.
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