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New insights into the COVID-19 pandemic: Genetic polymorphisms, role of SLC6 amino acid transporters, renal aspects and therapeutic perspectives

English title New insights into the COVID-19 pandemic: Genetic polymorphisms, role of SLC6 amino acid transporters, renal aspects and therapeutic perspectives
Applicant Hediger Matthias A.
Number 198281
Funding scheme NRP 78 Covid-19
Research institution Abteilung für Nephrologie Medizinische Universitäts-Kinderklinik Inselspital
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Cellular Biology, Cytology
Start/End 01.11.2020 - 31.10.2022
Approved amount 612'620.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Cellular Biology, Cytology
Methods of Epidemiology and Preventive Medicine
Respiratory Diseases

Keywords (10)

TMPRSS2; SARS-CoV-2; ACE2; Amino acid transporter; COVID-19; SARS-CoV-2; SLC6 solute carrier; micro-scale thermophoresis; binding assay; pseudovirus entry assay

Lay Summary (German)

Lead
Wir erforschen den Einfluss genetischer Varianten von Wirtsgenen, deren Expressionsprodukte die SARS-CoV-2 Infektion ermöglichen, auf das Erkrankungsrisiko und den Schweregrad von COVID-19. Weiterhin suchen wir Stoffe, die das Andocken des Virus hemmen, als Vorstufe zu neuartigen Medikamenten.
Lay summary

Hintergrund

Die COVID-19 Erkrankung zeigt eine breite Palette klinischer Manifestationen, von sehr milden über grippeähnliche Symptome, Lungenentzündung, akutes Atemnotsyndrom bis hin zum Tod. Nebst Risikofaktoren wie Alter, Diabetes, Bluthochdruck, argumentieren wir, dass genetische Varianten bestimmter menschlicher Wirtsgene des SARS-CoV-2 in den Zellen der betroffenen Organe wie zum Beispiel Lunge, Verdauungstrakt, und Nieren, einen wesentlichen Einfluss auf das klinische Ergebnis ausüben.

Forschungsziele

In unserem Projekt erforschen wir Varianten verschiedener Wirtsgene, unter anderem des Angiotensin-konvertierenden Enzymes ACE2, an welches SARS-CoV-2 bindet. Um Effekte solcher genetischer Varianten auf die Veranlagung zur SARS-CoV-2-Infektion testen zu können, verwenden wir verschiedene biochemische Ansätze. Damit können wir die Bindungsaffinität der SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsdomäne an ACE2 bestimmen und der «Pseudovirus Entry Assay» erlaubt uns, die Rolle der genetischen Veranlagung zur SARS-CoV-2-Infektion aufgrund der Variabilität bestimmter menschlicher Wirtsgene zu enthüllen. Des Weiteren werden wir ein «Small Molecule Compound Screening» durchführen, um die Andockung von SARS-CoV-2- hemmen oder blockieren zu können.

Erwartete Ergebnisse und Produkte

Die gewonnenen biochemischen Ergebnisse über die Effekte genetischer Varianten der Coronavirus Wirtsgene werden sukzessive mit den aufkommenden klinischen Daten grosser COVID-19 Patientenkohorte korreliert, um den Einfluss solcher Variationen auf die Schwere der Coronavirus Erkrankung abzuklären. Mit dem «Small Molecule Compound Screening» erhoffen wir, neuartige Hemmer der Virusanfälligkeit zu generieren.

Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie

Die Daten der genetischen Analyse der SARS-CoV-2 Infektionsveranlagung sollen helfen, risikoadaptierte Sicherheits- und Behandlungsstrategien aufgrund genotypischer Variabilität einzelner Individuen zu ermöglichen. Des Weiteren erhoffen wir, dass unser pharmazeutischer Ansatz mit dem «Compound-Screening» die Grundsteine zur Entwicklung neuartiger antiviraler Therapien legt, zum Beispiel via Verabreichung identifizierter antiviraler Wirkstoffe mittels oralem und nasalem Spray, als Alternative zur Corona-Impfung.  

Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Lay Summary (French)

Lead
Nous étudions l’influence des variantes des gènes hôtes codant pour des molécules permettant l’infection par SARS-CoV-2 sur le risque de tomber malade et sur la gravité du COVID-19. De plus, nous recherchons des substances inhibant l’amarrage du virus, comme étape préalable à de nouveaux médicaments.
Lay summary

Contexte

La palette des manifestations cliniques du COVID-19 est large – de symptômes très légers à la mort, en passant par des symptômes grippaux, une pneumonie, un syndrome respiratoire aigu sévère. A côté de facteurs de risque tels que l’âge, le diabète et l’hypertension, nous avançons que les variantes génétiques de certains gènes hôtes humains du SARS-CoV-2 dans les cellules des organes concernés, tels que poumons, tractus digestif et reins, exercent une influence essentielle sur le résultat clinique.

Objectifs de recherche

Dans ce projet, nous étudions des variantes de plusieurs gènes hôtes, notamment celui de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ACE2, à laquelle se lie le SARS-CoV-2. Nous utilisons différentes approches biochimiques pour tester les effets de cette variation génétique sur la prédisposition à l’infection à SARS-CoV-2. Nous pouvons ainsi déterminer l’affinité de ACE2 avec les domaines de liaison au récepteur du SARS-CoV-2, et le « Pseudovirus Entry Assay » nous permet d’appréhender le rôle de la prédisposition génétique à l’infection par le SARS-CoV-2 modulée par la variabilité de certains gènes hôtes humains. En outre, nous conduirons un « Small Molecule Compound Screening » pour pouvoir inhiber ou bloquer l’amarrage du SARS-CoV-2.

Résultats et produits envisagés

Les résultats biochimiques obtenus quant aux effets des variantes génétiques des gènes hôtes du coronavirus sont mis en relation au fur et à mesure avec les données cliniques émanant de grandes cohortes de patients COVID-19 afin de clarifier l’influence de ces variations sur la gravité de la maladie. Avec le « Small Molecule Compound screening », nous espérons générer de nouveaux inhibiteurs de la sensibilité au virus.

Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle

Les données de l’analyse génétique de la prédisposition à l’infection par SARS-CoV-2 doivent contribuer à des stratégies de sécurité et de traitement adaptées au risque sur la base de la variabilité génotypique des individus. Nous espérons aussi que notre approche pharmaceutique incluant le « Compound Screening » pose les bases du développement de nouvelles thérapies antivirales prenant par exemple la forme de l’administration, en spray oral ou nasal, de principes actifs identifiés comme antiviraux, en alternative à la vaccination.

Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Lay Summary (English)

Lead
We are investigating what effect genetic variants of host genes which express products that facilitate SARS-CoV-2 infection have on the risk of developing the disease and its severity. We are also endeavouring to create the basis for innovative treatments by identifying substances that prevent the virus binding to human cells.
Lay summary

Background

Clinically, COVID-19 manifests in many different ways, ranging from very mild or flu-like symptoms to pneumonia, acute respiratory distress syndrome and death. We argue that genetic variants of certain human SARS-CoV-2 host genes in the cells of affected organs such as the lungs, gastrointestinal tract and kidneys have a significant effect on clinical outcome alongside risk factors such as age, diabetes and high blood pressure.

Research aims

Our project will investigate variants of different host genes, including angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), the host receptor for SARS-CoV-2. We will use various biochemical approaches to test the effects of such genetic variants on predisposition to SARS-CoV-2 infection. This will enable us to determine the binding affinity of SARS-CoV-2’s receptor binding domain for ACE2, and the pseudovirus entry assay will allow us to uncover the role of genetic predisposition to SARS-CoV-2 infection on the basis of the variability of certain human host genes. We will also be conducting small molecule compound screening in a bid to inhibit or block SARS-CoV-2 binding.

Expected results and envisaged products

The understanding of the biochemical effects of genetic variants of the coronavirus host gene that we gain will be progressively correlated with clinical data from large COVID-19 patient cohorts in a bid to determine what effect such variations have on the severity of coronavirus disease. We hope that small molecule compound screening will allow us to create novel inhibitors of viral susceptibility.

Specific contribution to tackle the current pandemic

The data obtained by analysing genetic predisposition to SARS-CoV-2 infection will help develop risk-appropriate safety and treatment strategies based on individual genotypic variation. We also hope that compound screening will lay the foundations for the development of novel antiviral treatments, such as oral or nasal spray formulations of any antiviral agents we identify, which can then be used as an alternative to vaccination.  

Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
180326 The role of mitochondrial carriers in metabolic tuning and reprogramming by calcium flow across membrane contact sites 01.09.2018 Sinergia
182272 Intestinal absorption of transition metals in human health and disease 01.02.2019 Project funding (Div. I-III)

Abstract

This project has been designed to aid deciphering biological and pharmaceutical aspects of the SARS-CoV-2 virus pandemic. As the pandemic progresses, it becomes apparent that there are large variations in clinical outcomes among patients, with significant country differences. Besides risk factors such as age, diabetes, arterial hypertension, cardiovascular disease, lung disease and chronic kidney disease, genetic variants in the angiotensin-converting enzyme 2 gene (ACE2), which encodes the virus receptor, the TMPRSS2 gene encoding the protease which cleaves the viral spike proteins, and the ACE2-associated amino acid transporter gene SLC6A15, likely affect SARS-CoV-2 infection and the risk of developing severe COVID-19 clinical manifestation. Using a combination of biochemical assays such as micro-scale thermophoresis (MST) to determine SARS-CoV-2 receptor binding domain (RBD) binding affinity to ACE2 and the SARS-CoV-2 pseudovirus entry assay to reveal viral load, we propose to clarify the roles of specific allelic variants of these genes in conferring COVID-19 severity, including their gender relevance and to screen for blockers of viral susceptibility as hit/lead compounds for the development of novel treatment strategies. The Specific Aims of our proposal are as follows: 1) Biochemical investigation of the effects of genetic variants of host cell targets such as ACE2, TMPRSS2 and SLC6 family members on SARS-CoV-2 RBD binding affinities and infection susceptibility; 2) investigation of the association of amino acid transporters of the SLC6 family (SLC6A14, SLC6A15 and SLC6A19) with ACE2 in lung, intestine and kidney epithelial cells and examination of their effects on SARS-CoV-2 infection; 3) screening preselected target-focused compound libraries using MST, looking for ligands that prevent SARS-CoV-2 binding; and 4) final validation of hit/lead compounds and findings on genetic polymorphisms. We expect that this project will provide straightforward new deliverables that fit in well with the goals of this NRP 78 COVID-19 Call.
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