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Development of a Radioligand for ACE2 PET Imaging - A Tool to Investigate the Expression and Regulation of the SARS-CoV-2 Entry Receptor

English title Development of a Radioligand for ACE2 PET Imaging - A Tool to Investigate the Expression and Regulation of the SARS-CoV-2 Entry Receptor
Applicant Müller Cristina
Number 198274
Funding scheme NRP 78 Covid-19
Research institution Paul Scherrer Institut
Institution of higher education Paul Scherrer Institute - PSI
Main discipline Pharmacology, Pharmacy
Start/End 01.10.2020 - 30.06.2023
Approved amount 561'540.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Pharmacology, Pharmacy
Cardiovascular Research

Keywords (7)

Non-invasive Imaging; Covid-19; Positron Emission Tomography (PET); SARS-CoV-2; Radioligand; Targeting; ACE2

Lay Summary (German)

Lead
Die molekulare Bildgebung mittels Positronenemissionstomographie (PET) ist ein wichtiges Instrument, um Krankheiten, ihre Schwere und ihren Verlauf, besser zu verstehen. In der aktuellen Pandemie wird die PET jedoch kaum genutzt. Wir entwickeln daher einen PET-Tracer, um die dynamische Expression des Virusrezeptors ACE2 zu untersuchen.
Lay summary

Hintergrund

COVID-19 zeigt höchst unterschiedliche Krankheitsbilder, -verläufe und -ergebnisse. Bis vor kurzem wurden die Risikofaktoren, die für die Schwere und den Verlauf der Krankheit verantwortlich sind, kaum untersucht. Nur durch eine geeignete, frühe Risikoabschätzung lässt sich jedoch eine Überlastung der Spitäler und Intensivstationen durch aktuelle und zukünftige SARS-CoV-Infektionen vermeiden. Die molekulare Bildgebung mittels PET kann diese Abschätzung unterstützen, indem sie die Expression und Regulierung von Schlüsselstrukturen der Krankheit untersucht.

Forschungsziele

Vermutet wird, dass ACE2 als Eintrittsrezeptor für das Virus die Empfänglichkeit für die Infektion und den Krankheitsverlauf beeinflusst. Ziel dieses Projekts ist es deshalb, einen Radioliganden für die nicht-invasive Bildgebung von ACE2 mittels PET zu entwickeln. Ein solcher Radioligand soll Klinikern als Mittel dienen, die dynamische Expression von ACE2 abhängig von Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen, Medikation und Umweltfaktoren zu untersuchen und so eine (frühe) Risikoabschätzung ermöglichen.

Erwartete Ergebnisse und Produkte

Im Erfolgsfall wird im Rahmen dieses Projekts ein neuer PET-Radioligand für die nicht-invasive Bildgebung von ACE2 entwickelt. Dies sollte der klinischen Forschung helfen, das Expressionsmuster, die Funktion und die Regulation des ACE2 im Zusammenhang mit COVID-19 besser zu verstehen. Um das Risiko einzelner Patienten einzudämmen, müssen wir verstehen, wie sich verschiedene innere und äussere Faktoren auf die dynamische Expression von ACE2 auswirken. Kliniker können bei der Beurteilung der mit COVID-19 infizierten Patienten von einem solchen PET-Radioliganden profitieren und die Behandlung individuell anpassen, um schweren Verläufen mit möglicher Todesfolge vorzubeugen.

Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie

Der spezifische Beitrag dieses Projekts zur Eindämmung der aktuellen Pandemie besteht in der Entwicklung eines Instruments, mit dem wir die Risikofaktoren für schwere COVID-19-Verläufe besser verstehen. Nur wenn wir wissen, welche Rolle die dynamische Expression und die Regulierung von ACE2 spielen, können wir ungünstigen Gegebenheiten in bestimmten Bevölkerungsgruppen mit spezifischen Massnahmen begegnen und infizierte Risikogruppen individuell behandeln. Das Verständnis dieser Mechanismen ist nicht auf SARS-CoV-2 begrenzt, sondern kann auch gute Dienste bei der Bekämpfung künftiger Corona-Infektionen leisten.

Direct link to Lay Summary Last update: 23.12.2020

Lay Summary (French)

Lead
Les agents d’imagerie moléculaire en tomographie par émission de positrons (TEP) sont précieux pour mieux comprendre une maladie, sa gravité et sa progression. Pourtant, l’imagerie TEP n’a presque pas été utilisée dans le contexte de la pandémie de COVID-19. Nous avons par conséquent entrepris de développer un traceur de TEP permettant d’étudier la dynamique d’expression de l’ACE2, le récepteur d’entrée du virus.
Lay summary

Contexte

Les manifestations, la progression et l’issue du COVID-19 sont extrêmement variables. Les facteurs de risque déterminant la gravité et l’issue de la maladie ont été très peu étudiés jusqu’à récemment, mais une stratification adéquate et précoce du risque sera indispensable pour éviter de surcharger les hôpitaux et les unités de soins intensifs, dans la perspective des infections par les générations actuelles et futures de SARS-CoV. L’imagerie moléculaire par TEP peut jouer un rôle dans la stratification des risques en mesurant l’expression et la régulation des principaux acteurs de la maladie, et ouvrir ainsi la voie à des traitements sur mesure.

Objectifs de recherche

Il a été suggéré que l’ACE2, le récepteur d’entrée du virus, était responsable de la susceptibilité individuelle à l’infection et à la progression de la maladie. Le but de notre projet est de développer un radioligand pour l’imagerie non invasive de l’ACE2 par TEP. Ce traceur devrait offrir aux cliniciens un outil pour étudier la dynamique de l’expression de l’ACE2 en fonction de l’âge, du sexe, des morbidités préexistantes, du traitement médicamenteux et des facteurs d’environnement et permettre ainsi une stratification (précoce) des risques. 

Résultats et produits envisagés

À terme, ce projet fournira un agent de TEP pour l’imagerie non invasive de l’ACE2. De tels radioligands aideront chercheurs et cliniciens à mieux comprendre le schéma d’expression, la fonction et la régulation de l’ACE2 dans le contexte du COVID-19. La gestion des risques individuels des patients passera par la compréhension de la dynamique d’expression de l’ACE2 en fonction de différents facteurs endogènes et exogènes. En définitive, les cliniciens pourront tirer parti de cet agent de TEP pour évaluer les patients infectés par le SARS-CoV-2 et leur dispenser un traitement sur mesure afin d’empêcher la progression vers les formes graves, voire fatales, du COVID-19.

Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle

La contribution spécifique de ce projet dans le contexte de la pandémie actuelle consiste à fournir un outil facilitant la compréhension des facteurs de risque de formes graves du COVID-19. Ce n’est qu’en comprenant le rôle de l’expression de l’ACE2, sa dynamique et sa régulation que nous pourrons enrayer les affections critiques qui touchent certains groupes de la population, en recourant à des interventions spécifiques et en offrant des traitements spécifiques aux patients infectés à risque. Il va de soi que la compréhension de ces mécanismes ne se limitera pas au SARS-CoV-2 mais pourra aussi être précieuse pour lutter contre les générations futures de coronavirus.

Direct link to Lay Summary Last update: 23.12.2020

Lay Summary (English)

Lead
While molecular imaging agents for positron emission tomography (PET) are essential tools for acquiring a better understanding of a disease, its severity and progression, PET has hardly been used in the current COVID-19 pandemic. We are therefore developing a PET tracer to study the expression dynamics of the virus entry receptor ACE2.
Lay summary

Background

The COVID-19 pandemic shows large variability in disease presentation, progression, and outcome. Until recently, the risk factors that determine disease severity and outcome have been scarcely investigated. Adequate early risk stratification will be essential to avoid overburdening hospitals and intensive care units in view of the current and future generations of SARS-CoV infections. Molecular imaging using PET may serve for risk stratification by assessing the expression and regulation of key disease factors, thereby providing personalised treatment options.

Research aims

It has been suggested that the virus entry receptor ACE2 is responsible for the individual’s susceptibility to infection and disease progression. The aim of this project is to develop a radioligand for non-invasive imaging of ACE2 using PET. It should provide clinicians with a tool to investigate the dynamics of ACE2 expression in relation to age, gender, pre-existing morbidity, medication and environmental factors, and thus enable (early) risk stratification.

Expected results and envisaged products

Successful completion of this research project will deliver a PET agent for non-invasive imaging of ACE2. Such radioligands will aid researchers and clinicians to better understand the expression pattern, function and regulation of ACE2 in the context of COVID-19. An understanding of the dynamics of ACE2 expression in relation to various endogenous and exogenous factors will be essential for the risk management of individual patients in the future. Ultimately, clinicians may thus profit from such a PET agent to assess COVID-19 patients and provide them with individual treatments to prevent severe disease progression and a fatal outcome.

Specific contribution to tackle the current pandemic

The specific contribution of this project to the current pandemic refers to the delivery of a tool that serves for a better understanding of risk factors for severe outcome of COVID-19. Only when we understand the role of ACE2 expression, its dynamics and regulation, will it be possible to address unfavourable conditions in certain population groups by specific interventions and to provide specific treatments for infected patients at risk. Certainly, the understanding of these mechanisms is not limited to SARS-CoV-2 but may also be of value to fight future generations of corona viral infection.

Direct link to Lay Summary Last update: 23.12.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
157763 MobiPET: A mobile, small animal PET scanner for molecular imaging 01.03.2015 R'EQUIP

Abstract

Background: The severe acute respiratory syndrome cornavirus-2 (SARS-CoV-2, Covid-19) pandemic shows large variability in disease presentation, progression, and (fatal) outcome. Currently, the development of diagnostic assays for early detection of Covid-19 infection receives much attention, but the risk factors that determine disease severity and outcome are insufficiently addressed. Adequate early risk stratification will be essential to avoid overburdening hospitals and intensive care units in view of eventual second wave of the outbreak or future generations of SARS-CoV. Molecular imaging using Positron Emission Tomography (PET) may serve for risk stratification by quantifying the expression and regulation of key players of the disease, thereby providing personalized therapy options. PET agents have hardly been implemented in clinical research regarding SARS-CoV-2.Hypothesis: The angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), the virus’ entry receptor to the host cell, has been identified as a pivotal determinant of SARS-CoV-2 transmissibility. Recent findings suggest that the expression and regulation of ACE2 can be used as a biomarker for an individual’s susceptibility for viral infection as well as disease progression and severity. Goal: The aim of this project is to develop a radioligand for non-invasive imaging of ACE2 using PET. This novel radioligand should serve clinicians as a tool to investigate the dynamics of ACE2 expression in response to age, gender, preexisting morbidity, medication and environmental factors and, thus, enable (early) risk stratification.Objectives and Approach: Peptides- and small molecule-based ligands targeting ACE2 will be developed for radiolabeling to enable non-invasive in vivo imaging of ACE2. The ligands will be synthesized using solid phase and conventional chemistry. Peptides will be modified with a chelator for radio-metalation, while specific precursors of small molecule-based ligands will be designed for radio-fluorination. The radioligands will be tested for chemical and biological stability, as well as ACE2-binding affinity and selectivity using ACE2-transfected cells. The most promising candidates will be evaluated in vivo using normal mice to determine the pharmacokinetics, xenografted mice for assessing ACE2-specific uptake and genetically-modified mice expressing the human ACE2 to determine the radioligand’s potential for quantifying ACE2 expression using PET imaging.Scientific Value and Impact: Molecular imaging agents are essential tools to improve the understanding of a disease, its severity and progression. Successful completion of this research project will deliver a PET agent (peptide or small molecule) for non-invasive imaging of ACE2. Such radioligands will aid researchers to better understand the protein’s expression, function and regulation in the context of Covid-19 infection and disease phenotype. The development of an ACE2-targeted PET agent is innovative, novel and may - when combined with existing and on-going projects of ACE2 determination - give insights in the dynamics of ACE2 expression which will be essential for the risk management of individual patients. An ACE2-targeting PET agent may also be utilized towards a better understanding of the ACE2’s protective role in cardiovascular disease, which in turn presents the main risk factor for severe disease progression upon Covid-19 injection. Future Implementation: The rapid and cost-effective clinical translation of a novel ACE2-targeting PET agent is feasible due to the unique situation at the Center for Radiopharmaceutical Sciences, which allows production of radiopharmaceuticals under Good Manufacturing Practice (GMP). The investment of resources into the proposed project would serve a rapid development of an ACE2-targeting radioligand to provide physicians with this essential tool in the near future.
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