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Devils dance: complement, NETs and thrombosis in COVID-19

English title Devils dance: complement, NETs and thrombosis in COVID-19
Applicant Zeerleder Sacha
Number 198255
Funding scheme NRP 78 Covid-19
Research institution Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor Inselspital
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Clinical Immunology and Immunopathology
Start/End 01.10.2020 - 30.09.2022
Approved amount 576'881.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Clinical Immunology and Immunopathology
Immunology, Immunopathology
Pathophysiology

Keywords (10)

complement regulators; thrombosis; NETs; C1-inhibitor; nucleosomes; Complement activation; COVID-19; neutrophils; neutrophil extracellular trap; complement

Lay Summary (German)

Lead
Viele COVID-19-Patienten haben nur leichte Erkältungssymptome. Einige Infizierte entwickeln aber schwere Organkomplikationen wie Lungenentzündung oder Niereninsuffizienz. Seit Kurzem gibt es Hinweise, dass bei COVID-19-Infektionen das angeborene Immunsystem zu diesem Organversagen beiträgt.
Lay summary

Hintergrund

Bei einer SARS-CoV2-Infektion wird das körpereigene Immunsystem stark aktiviert, vor allem die Plasmaproteine (Bluteiweiss, Komplemente) und die neutrophile extrazelluläre Fangmatrix (NET). Bleiben diese inneren Abwehrmechanismen auch ohne das Virus aktiviert, verursachen sie schwere lokale und systemische Entzündungen. Diese «Kollateralschäden» – lokale Entzündungen der Kapillargefässe mit Thrombosen sowie Entzündungen im gesamten Körper – sind entscheidend an dem bei COVID-19-Patienten auftretenden Organversagen beteiligt.

 Forschungsziele

Dieses Projekt identifiziert die Plasmaproteine (Komplemente) und die Fangnetze bildenden Neutrophile als Hauptursachen für lokale und systemische Entzündungen, die zur Verstopfung kleinster Blutgefässe und schliesslich zu Organversagen führen. Die Analyse der beteiligten Aktivierungswege soll uns helfen, gezielte Therapien zu entwickeln, um die Aktivierung von Plasmaprotein und Neutrophilen zu unterbinden und somit einem durch die «Kollateralschäden» bedingten Organversagen vorzubeugen bzw. dieses abzumildern.  

Erwartete Ergebnisse und Produkte

Wir decken den Mechanismus auf, der Plasmaproteine und netzbildende Neutrophile während einer COVID-19-Infektion aktiviert, und zeigen die zentrale Rolle dieser Faktoren bei der Entstehung von Entzündungen und Thrombosen in Kapillargefässen. Ausserdem visualisieren wir, dass vor allem die von den Plasmaproteinen und Neutrophilen verursachten «Kollateralschäden» für das Organversagen verantwortlich sind.

Ausgehend von unseren Ergebnissen können wir feststellen, für welche COVID-19-Patienten die speziell auf Plasmaproteine und/oder netzbildende Neutrophile gerichteten Therapien geeignet sind. Dieser Ansatz trägt dazu bei, Entzündungen und Organschäden zu vermeiden und die Mortalitätsrate zu senken.  

Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie

Wir decken den Mechanismus auf, der Plasmaproteine und netzbildende Neutrophile während einer COVID-19-Infektion aktiviert, und zeigen die zentrale Rolle dieser Faktoren bei der Entstehung von Entzündungen und Thrombosen in Kapillargefässen. Ausserdem zeigen wir auf, dass vor allem die von den Plasmaproteinen und Neutrophilen verursachten «Kollateralschäden» für das Organversagen verantwortlich sind.

Ausgehend von unseren Ergebnissen können wir feststellen, für welche COVID-19-Patienten die speziell auf Plasmaproteine und/oder netzbildende Neutrophile gerichteten Therapien geeignet sind. Dieser Ansatz trägt dazu bei, Entzündungen und Organschäden zu vermeiden und die Mortalitätsrate zu senken.  

 
Direct link to Lay Summary Last update: 24.12.2020

Lay Summary (French)

Lead
Le COVID-19 se manifeste souvent comme un syndrome grippal, mais un petit pourcentage de patients développe de graves complications au niveau de certains organes, par exemple une pneumonie ou une insuffisance rénale. Des données récentes suggèrent que le système immunitaire inné contribue significativement à ces défaillances d’organes dans le COVID-19.
Lay summary

Contexte

Jouant un rôle de défense, des protéines plasmatiques (appelées complément) et des cellules neutrophiles du système immunitaire inné formant des pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) sont fortement activées au cours de l’infection par le SARS-CoV-2. L’activation de ces défenses endogènes se poursuit en l’absence du virus et induit une inflammation locale et généralisée sévère. Ces « dommages collatéraux », avec inflammation locale des petits vaisseaux suivie d’une thrombose et d’une inflammation généralisée, jouent un rôle crucial dans les défaillances d’organes au cours du COVID-19.

Objectifs de recherche

Le présent projet vise à identifier le complément et les neutrophiles formant des NETs comme les principaux moteurs de l’inflammation locale et généralisée entraînant la thrombose des petits vaisseaux puis la défaillance des organes. En disséquant les voies d’activation impliquées, nous pourrons concevoir des traitements ciblés pour inhiber l’activation du complément et les neutrophiles formant des NETs, afin d’empêcher ou de limiter la défaillance d’organes due à ces « dommages collatéraux ».

Résultats et produits envisagés

Nous voulons explorer le mécanisme spécifique de l’activation du complément et des neutrophiles formant des NETs dans le COVID-19 et démontrer leur rôle crucial dans la pathogenèse de l’inflammation et de la thrombose des petits vaisseaux. Nous montrerons également que les « dommages collatéraux » causés par le complément et les neutrophiles formant des NETs sont les principaux responsables de la défaillance des organes.

À partir de ces résultats, nous pourrons identifier parmi les patients atteints du COVID-19 ceux qui pourront recevoir un traitement visant spécifiquement le complément et/ou les neutrophiles formant des NETs. Ce traitement inhibera l’inflammation, préviendra la défaillance d’organes et réduira la mortalité.

Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle

Une minorité seulement des patients atteints du COVID-19 développe des défaillances d’organes nécessitant un traitement en soins intensifs. Ils restent cependant plus longtemps en soins intensifs que d’autres patients dans un état critique, ce qui crée une charge immense sur les infrastructures et le personnel des unités de soins intensifs. La prévention des défaillances d’organes par une intervention ciblée et en temps utile diminuera le pourcentage de patients atteints du COVID-19 admis en soins intensifs et contribuera significativement à alléger la charge pesant sur la capacité des unités de soins intensifs.

Direct link to Lay Summary Last update: 24.12.2020

Lay Summary (English)

Lead
In many patients COVID-19 manifests as a flu-like disease. However, a small percentage of patients suffer severe organ complications, such as pneumonia or renal insufficiency. Recent evidence suggests that the innate immune system significantly contributes to this organ failure in COVID-19.
Lay summary

Background

Plasma defence proteins known as complement and immune cells of the innate immune system, the neutrophils forming neutrophil extracellular traps (NETs), are strongly activated during SARS-CoV2 infection. The activation of these endogenous defence systems continues in the absence of the virus, inducing severe local and systemic inflammation. This “collateral damage” with local inflammation of the small vessels with subsequent thrombosis as well as the systemic inflammation play a crucial role in the development of organ failure in COVID-19.

Research aims

The current project aims to identify complement and NET-forming neutrophils as the main drivers of local and systemic inflammation, resulting in thrombosis of small vessels with subsequent organ failure. Dissecting the activation pathways involved will enable us to design targeted therapies to inhibit complement activation and NET-forming neutrophils in order to prevent or alleviate organ failure due to the “collateral damage”.  

Expected results and envisaged products

We will unravel the specific mechanism of complement and NET-forming neutrophil activation in COVID-19 and demonstrate their crucial role in the pathogenesis of inflammation and thrombosis of the small vessels. We will also demonstrate that the “collateral damage” caused by complement and NET-forming neutrophils is mainly responsible for organ failure.

Based on these results, we will be able to identify COVID-19 patients suitable for therapies specifically targeting complement and/or NET-forming neutrophils. Such an approach will inhibit inflammation, prevent organ failure and decrease the mortality rate.  

Specific contribution to tackle the current pandemic

Only a minority of COVID-19 patients develop organ failure and require subsequent treatment on an intensive care unit. However, critically ill COVID-19 patients stay for a longer period in intensive care compared to other critically ill patients, placing a huge burden on infrastructure and ICU personnel. Prevention of organ failure by means of a targeted and timely intervention will decrease the percentage of COVID-19 patients admitted to intensive care and will contribute significantly to reducing the burden on the capacity of intensive care units.

 


Direct link to Lay Summary Last update: 24.12.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

Corona virus disease 2019 (COVID-19) presents with flu-like symptoms and viral pneumonia, which may progress to acute respiratory distress syndrome (ARDS) and occasionally to multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Cardiovascular complications in the form of arterial and venous thrombosis contribute to ARDS, MODS and fatality. So far, there is no effective therapy for COVID-19. There is evidence that an overwhelming host response of the innate immunity contributes to the development of ARDS and vascular complications. Preliminary data suggest a role of complement and neutrophil activation in the form of neutrophil extracellular traps (NETs) in this response. The aim of the proposal is to identify complement activation (including the specific pathways involved) with subsequent neutrophil activation in the form of NETs to be the main drivers for the development of ARDS and microvascular complications in COVID-19. The results will form the base to establish and implement timely therapies targeting complement- and neutrophil activation in order to prevent and/or treat ARDS and microvascular complications in COVID-19 patients. The methodology applied in this project relies on the applicant’s expertise in complement and neutrophil biology to measure and subsequently dissect complement- and neutrophil activation pathways in COVID-19. The obtained biochemical results will be related to clinical data of COVID-19 patients included in this study. The planned analysis will also include testing for genetic susceptibility potentially predisposing for an overwhelming host response to SARS-CoV-2, as evidenced by an excessive complement activation and NET formation. Finally, we will identify the contribution of complement and NETs in hypercoagulability using assays to follow coagulation in real-time. All the assays and techniques described in the current proposal are operational. We expect to establish surrogate markers in this innate host immune response in order to identify either patients at risk for complications (e.g. ARDS, microvascular complications) and/or patients suitable for a therapy targeting complement and/or neutrophils. The current application is embedded in a strong national and international complementary scientific network enabling a) access to blood samples and clinical data from COVID-19 patients treated at different University Hospitals in Switzerland; b) access to national and international specialized infrastructures and laboratory techniques, e.g. genetic platforms (collaboration with the University Hospital Geneva) and assays for complement activation (Sanquin Research, Amsterdam, the Netherlands); and c) participation in intervention studies targeting complement (University Hospital Basel). This strong scientific network is a prerequisite to accomplish the proposed project successfully in time. The results of the current proposal will provide the molecular mechanisms of complement activation with subsequent neutrophil activation and establish their significant role in the pathogenesis of hypercoagulability in COVID-19. The current study will identify the level and the pathway on which complement - and neutrophil inhibition will be most effective and hence will form the base to introduce therapies targeting either complement- or/and neutrophil activation. Especially in the complement field, there is a plethora of new inhibitors emerging targeting different complement pathways at different levels, but only a few are tested in clinical studies or are available for other indications than COVID-19. The results of current application will contribute to accelerate clinical testing and implementation of candidate drugs targeting complement providing a rational and effective therapeutic strategy to treat COVID-19.
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