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Neurons and Circuits for Stress-Induced Analgesia

English title Neurons and Circuits for Stress-Induced Analgesia
Applicant Zeilhofer Hanns Ulrich
Number 197888
Funding scheme Project funding
Research institution Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.06.2021 - 31.05.2025
Approved amount 990'760.00
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Keywords (8)

Descending modulation; Pain; Neuronal circuit; Stress-induced analgesia; Neuronal tracing; Chemogenetics; Optogenetics; Mice

Lay Summary (German)

Lead
Akuter Stress kann unsere Schmerzwahrnehmung sehr wirksam unterdrücken. Viele Untersuchungen belegen, dass es während akuter Stressexposition zur Unterdrückung der Schmerzleitung im Rückenmark kommt. Die daran beteiligten Nervenzelltypen und ihre Verschaltungen sind bis heute aber nur unzureichend bekannt. Die Entwicklung neuer optogenetischer und chemogenetischer Verfahren und von Virus-basierten Methoden zum Verfolgen von Nervenzellverschaltungen haben es in den letzten Jahren möglich gemacht dieses Fragen zu adressieren.
Lay summary

Obwohl wir den Schmerz im Alltag vor allem als eine unangenehme Empfindung wahrnehmen, erfüllt er eine äusserst wichtige Funktion, in dem er uns vor drohenden Verletzungen warnt. In bestimmten Situationen, etwa bei schweren Unfällen, können uns starke Schmerzen aber auch daran hindern, uns rechtzeitig aus einer Gefahrensituation zu retten. Die Evolution hat daher ein System geschaffen, das akute Schmerzen für eine gewisse Zeit sehr wirksam unterdrücken kann. Diese Schmerzunterdrückung kommt zum grossen Teil durch Nervenfaserbahnen zustande, die vom Gehirn ins Rückenmark absteigen und dort schmerzlindernde Botenstoffe freisetzen. Der genaue Ursprung dieser Bahnen, ihre Verschaltungen im Rückenmark und die Identität der freigesetzten Botenstoffe sind jedoch nur ungenau bekannt. In unserem bisherigen Arbeiten am Mäusen konnten wir eine Nervenzellpopulation im Rückenmark identifizieren, die eine Schlüsselrolle in der Stress-vermittelten Schmerzunterdrückung spielt. Ausgehend von dieser Entdeckung werden wir verschiedene Virus-basierte Methoden verwenden, um die Verschaltungen zwischen den Nervenzellen anatomisch verfolgen zu können. Moderne optische und chemische Verfahren sollen verwendet werden, um die Aktivität bestimmter Nervenzellen und Nervenzellbahnen im Gehirn und Rückenmark von Mäusen zu kontrollieren und um so deren Einfluss auf die Schmerzwahrnehmung zu bestimmen. Wir erhoffen uns von diesen Untersuchungen nicht nur ein besseres Verständnis der Stress-vermittelten Schmerzunterdrückung, sondern im Idealfall auch Einblicke, wie dieses System bei Menschen mit chronischen Schmerzen gezielt aktiviert werden könnte, um ihnen Linderung zu verschaffen.  

Direct link to Lay Summary Last update: 29.09.2020

Responsible applicant and co-applicants

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
176398 Dorsal Horn Neuronal Circuits Processing Itch 01.12.2017 Project funding

Abstract

Pain, especially acute pain, has evolved as an alarm system to protect our body from physical and chemical threats. However, in certain potentially life-threatening situations, such as during fight and flight, intense pain can also hinder appropriate response behaviors that would normally support successful competition and survival. As a consequence, extremely efficient endogenous pain control mechanisms have evolved. The best-known example of this is stress-induced analgesia that can, in extreme cases, such as in wounded soldiers and victims of traffic accidents, completely suppress conscious pain perception. It is well established that neuronal fibre tracts descending from the brain to the spinal dorsal horn are critical in this process and considerable knowledge about the involved messengers has been gathered. However, their precise functional connectivity and their targets in the spinal cord have remained only incompletely understood. We have recently identified inhibitory dorsal horn interneurons that express the transcription factor gbx1 as essential elements of neuronal circuits for stress-induced analgesia. Chemogenetic silencing of these neurons completely prevented swim stress-induced analgesia in murine test of heat, cold, and mechanically evoked pain but had only very minor effects on acute nociceptive sensitivity in naïve mice. Rabies virus-based retrograde monosynaptic tracing experiments with gbx1 neurons as the starter population have revealed several long-ranging neuronal inputs to these neurons with the most extensive projections originating from the rostral ventromedial medulla, the red nucleus and the somatosensory cortex. Building on these findings, we propose to use additional virus-mediated tracing experiments, optogenetic and chemogenetic approaches in combination with targeted patch-clamp recordings and behavioral experiments to establish a detailed and comprehensive characterization of the anatomical and functional integration of spinal gbx1 neurons in neural circuits of stress-induced analgesia. From these experiments we expect new insights into the mechanisms of endogenous pain control and eventually into new opportunities for therapeutic intervention.
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