Project

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Listeria monocytogenes as a model to dissect roles of microglia and monocyte-derived macrophages in neuroinfection

English title Listeria monocytogenes as a model to dissect roles of microglia and monocyte-derived macrophages in neuroinfection
Applicant Oevermann Anna
Number 197879
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Abteilung für Klinische Forschung Dept. für klinische Veterinärmedizin Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Veterinary Medicine
Start/End 01.04.2021 - 31.03.2025
Approved amount 516'000.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Veterinary Medicine
Experimental Microbiology
Medical Microbiology

Keywords (10)

Encephalitis; Monocyte-derived macrophages (MDM); Neurolisteriosis; Host-pathogen interaction; Neuroinfection; Listeria monocytogenes; Microglia; Ruminants; Central nervous system (CNS); Rhombencephalitis

Lay Summary (German)

Lead
Mechanismen der divergenten Interaktion von Listeria monocytogenes mit Mikroglia und infiltrierenden Makrophagen bei NeuroinfektionDie Bedeutung der Mikroglia, der Gewebsmakrophagen des zentralen Nervensystems (ZNS), wurde von der Wissenschaft über lange Zeit unterschätzt. Inzwischen weiss man, dass Mikroglia essenziell für die Entwicklung, die Funktion und die Überwachung des ZNS sind. Ihre Rolle bei Erkrankungen und insbesondere bei Infektionen des ZNS wird allerdings erst seit kurzem erforscht. Bei Erkankungen des ZNS wandern zusätzlich Monozyten aus dem Blut in das Gehirn ein und entwickeln sich dort zu Makrophagen. Einzelne Studien liefern Hinweise auf Unterschiede zwischen Mikroglia und aus dem Blut einwandernden (infiltrierenden) Makrophagen in ihrer Reaktion und Funktion bei Tumoren, neurodegenerativen Erkrankungen und Trauma. In diesem Projekt untersuchen wir Unterschiede in der Funktion von Mikroglia und infiltrierenden Makrophagen bei ZNS-Infektionen.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts 

Das Projekt nutzt die Neurolisteriose, eine bei Menschen und Rindern auftretende schwerwiegende ZNS-Infektion mit dem Bakterium Listeria monocytogenes (LM) als Modellweil an der hochgradigen Entzündung sowohl Mikroglia als auch infiltrierende Makrophagen beteiligt sind. Vorangegangene Studien weisen darauf hin, dass Mikroglia als Nische für LM dienen, in der sich die Bakterien vermehren können, wohingegen Makrophagen die Bakterien in Schach halten. Dieses Phänomen würde das Paradox erklären, dass die Infektion sich trotz einer deutlichen Immunantwort innerhalb des Gehirns ausbreiten kann. Ziel dieses Projekts ist es, die Unterschiede in der Interaktion von LM mit Mikroglia und infiltrierenden Makrophagen herauszuarbeiten und die Mechanismen für diese Unterschiede zu identifizieren. Dazu werden mikroskopische Studien an ZNS Material erkrankter Rinder mit mechanistischen Studien zum Infektionsgeschehen in Mikroglia- und Makrophagen-Zellkulturmodellen kombiniert. 

 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Dieses Projekt wird neue und wichtige Daten über spezifische Funktionen von Makrophagen-Subpopulationen (Mikroglia/Gewebsmakrophagen vs. infiltrierenden Makrophagen) bei ZNS-Infektionen liefern. Die Resultate werden unser Verständnis vertiefen, wie LM und potenziell andere mikrobielle Erreger Mikroglia für ihre Ausbreitung innerhalb des Gehirns nutzen und wie diese Ausbreitung durch infiltrierende Makrophagen eingedämmt wird. Dieses Wissen ist für die Entwicklung neuer massgeschneiderter Therapien von Infektionen des ZNS und anderen Entzündungskrankheiten, welche auf die Modulierung infiltrierender Makrophagen und Mikroglia zielen, notwendig.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 17.10.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
147692 Comparative study of human and ruminant neurolisteriosis: neurotropism of Listeria monocytogenes 01.01.2014 Sinergia

Abstract

Microglia are critical players in brain development and homeostasis. However, only recently scientists have begun to investigate how microglia impact on CNS disease, and very little is known about their function during neuroinfection. With this project, we propose neurolisteriosis, a common and frequently fatal complication of Listeria monocytogenes (LM) infection in humans and ruminants, as a model to dissect the potentially diverging roles of microglia and monocyte-derived macrophages (MDM) in neuroinfection. Despite the high impact of listeriosis on human and animal health, only little is known about its pathogenesis. Based on former studies, we hypothesize that microglia and immigrating MDM adopt differential roles during neurolisteriosis. LM exploits microglia as an intracellular replication site while MDM are bactericidal leading to the paradox of propagation of infection in the face of a vigorous intrathecal immune response. The aim of the project proposal is, therefore, to elucidate the host-pathogen interactions of LM with microglia and MDM. To this end, we combine neuropathological studies in ruminant brains with rhombencephalitis with the dissection of interaction dynamics between LM and the respective macrophage subset in experimental culture models. The former consists of a unique collection of brains with rhombencephalitis and related LM strains. The proposed project is expected to deliver a mechanistic model on the subset-specific role of macrophages in neuroinfection. Generated results are important in the one-health context because of overlapping neuropathologies and causative LM strains between human and ruminant neurolisteriosis. Unraveling how LM, a widely studied model pathogen, exploits microglia to propagate in the brain and how propagation is counteracted by incoming MDM will significantly foster the understanding of phagocytic manipulation by intracellular microbes as well as factors modulating microglial and MDM activation. The latter will be crucial for the development of tailored therapies modulating microglia and immigrating MDM to combat neuroinfections and other inflammatory disorders.
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