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Synergistic targeted drug combinations for induction of sensitivity to immune checkpoint inhibitors.

English title Synergistic targeted drug combinations for induction of sensitivity to immune checkpoint inhibitors.
Applicant Nowak-Sliwinska Patrycja
Number 197878
Funding scheme Project funding
Research institution School of Pharmaceutical Sciences University of Geneva
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Pharmacology, Pharmacy
Start/End 01.01.2021 - 31.12.2024
Approved amount 599'329.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Pharmacology, Pharmacy
Immunology, Immunopathology

Keywords (5)

drug combination; checkpoint inhibitors; cold tumors; colorectal cancer; drug-drug interactions

Lay Summary (French)

Lead
Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire aient révolutionné le traitement du cancer, leur bénéfice clinique n’est réservé qu'à une fraction de patients. La majorité des patients atteints de carcinome colorectal (CCR) présentent des tumeurs à microsatellite stable (MSS), pour la plupart dépourvues de cellules immunitaires infiltrées, et appelées « tumeurs froides ». Cette condition prédit une faible efficacité du traitement par inhibiteurs de point de contrôle. Par conséquent, une stratégie visant à préparer les patients atteints de CCR à répondre aux inhibiteurs de point de contrôle permettrait d’améliorer significativement la survie des patients.
Lay summary
Contenu et objectifs du travail de recherche

Nous avons développé un outil mathématique permettant d’identifier des combinaisons synergiques de multiples médicaments à faibles doses, présentant un activité anticancéreuse élevée et diminuant le risque d’apparition d’effets secondaires et de développement de résistances. A l’aide de cet outil, nous avons identifié des combinaisons spécifiques à une série de lignées cellulaires CCR. Ces combinaisons ont montré une activité anti-tumorale efficace dans des modèles animaux précliniques et ont significativement dépassé les performances des traitements standards actuels dans ces modèles.
Il est intéressant de noter que ces combinaisons de médicaments ont montré des effets anti-angiogéniques manifestes. Actuellement, de nombreuses preuves, y compris mes propres recherches antérieures, indiquent que la thérapie anti-angiogénique a la capacité d'améliorer l'immunothérapie anticancéreuse, en raison de l'inhibition de diverses caractéristiques immunosuppressives de l'angiogenèse. Ces résultats m'ont incitée à tester l'hypothèse selon laquelle les combinaisons de médicaments identifiées peuvent stimuler la réponse des tumeurs à l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle.
Avec ce projet, nous testerons l'effet de potentialisation immunitaire de la combinaison en association avec l'immunothérapie anti-PD-L1. Nous visons à comprendre les mécanismes d'action à l’origine de la sensibilité augmentée attendue aux inhibiteurs de points de contrôle, en surveillant le paysage immunitaire au sein des tumeurs CCR. En parallèle, nous visons à mieux comprendre les interactions médicamenteuses de la combinaison sélectionnée, ainsi que sa pharmacocinétique.

Contexte scientifique et social du projet de recherche

Le projet relève de la recherche fondamentale. Avec ce projet interdisciplinaire, nous cherchons à sélectionner la combinaison de médicaments optimisée qui améliore le plus efficacement l’infiltration de cellules immunitaires dans les modèles précliniques de tumeurs CCR.
Direct link to Lay Summary Last update: 19.10.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

While immunotherapy with immune checkpoint inhibitors has revolutionized cancer therapy, it is unfortunate that clinical benefit is limited to only a fraction of patients. It is known that certain immunological features, such as mutational load and expression of neo-antigens, as well as the level of infiltration by immune cells, determine responsiveness to checkpoint inhibitors. Tumors of patients with microsatellite stable (MSS) colorectal carcinoma (CRC), the subtype that represents the majority of CRC cases, are mostly lacking infiltrated immune cells, a condition that is referred to as ’cold tumors’. This predicts low efficacy of therapy with checkpoint inhibitors. Therefore, a strategy to prime CRC patients for responsiveness to checkpoint inhibitors may allow a significant improvement of patient survival. We have developed a mathematical tool to rapidly identify synergistic low-dose multidrug combinations with high anti-cancer efficacy, fewer side effects and a minimized chance of developing resistance. Using this tool, we identified multidrug combinations specific to a series of human CRC cell lines. These combinations showed efficient anti-tumor activity in preclinical animal models and significantly outperformed current standard-of-care cytotoxic chemotherapy in these models. Interestingly, these drug combinations showed overt anti-angiogenic effects. Currently, a compelling body of evidence, including my own previous research, indicates that anti-angiogenic therapy has the capacity to ameliorate cancer immunotherapy, owing to the inhibition of various immunosuppressive features of angiogenesis. These findings urged me to test the hypothesis that the identified drug combinations can prime tumors for responsiveness to immunotherapy with checkpoint inhibitors. With this interdisciplinary project we seek to select the optimized multidrug combination that most efficiently enhances the immune cell infiltrates in CRC tumors in mice. Subsequently, we will test the immune potentiating effect of the multidrug combination in combination with anti-PD-L1 immunotherapy. We aim to understand the mechanisms of action behind the expected augmented sensitivity to checkpoint inhibition, by monitoring the immune landscape within the CRC tumors. In parallel, we aim to gain insight into the drug-drug interactions of the selected multidrug combination, as well as its pharmacokinetics. We strongly envision that the results of this research project will provide new leads for translation into clinical testing. This development can be fast as all drugs used are FDA approved already. It is important to realize that when this project results in a future improved therapy, we do not expect application to be limited to CRC only.
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