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Targeting hemoglobin toxicity to prevent secondary brain damage after subarachnoid hemorrhage

English title Targeting hemoglobin toxicity to prevent secondary brain damage after subarachnoid hemorrhage
Applicant Schaer Dominik
Number 197823
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Bereich Innere Medizin-Onkologie Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Pathophysiology
Start/End 01.01.2021 - 31.12.2024
Approved amount 908'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Pathophysiology
Neurophysiology and Brain Research

Keywords (6)

hemolysis; hemoglobin; haptoglobin; hemorrhagic stroke; subarachnoid hemorrhage; secondary brain damage

Lay Summary (German)

Lead
In der Schweiz erleiden ca. 2400 Menschen pro Jahr eine Hirnblutung, die häufig einen enormen Leidensdruck für die betroffenen Patienten mit sich bringt. Ein Grossteil der Überlebenden bleiben für den Rest ihres Lebens abhängig von Unterstützung in Aktivitäten des täglichen Lebens. Neben der akuten mechanischen Schädigung des Gehirns kommt es oft auch zu verzögerten Hirnschäden in den ersten Tagen nach der Blutung. Diese verzögerten Schäden sind ein wichtiger Faktor, der wesentlich zur schlechten Prognose dieser Patienten beiträgt. Nach einer Blutung werden rote Blutkörperchen ausserhalb der Gefässe zerstört und es werden grosse Mengen von Hämoglobin (Hb) ins Gewebe freigesetzt. Das freie Hb ist chemisch ausgesprochen reaktiv und löst verschiedene schädliche Kettenreaktionen im Gehirn aus. Leider gibt es aktuell keine effiziente Therapie zur Verhinderung dieser sekundären Hirnschäden.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojektes

Das übergeordnete Ziel ist die Entwicklung einer neuartigen Therapie zur Verbesserung der neurologischen Prognose von Patienten mit Hirnblutung durch Verhinderung von sekundären Hirnschäden. In diesem Projekt evaluieren wir die grundlegenden Mechanismen von Hb-Toxizität im Gehirn und das therapeutische Potential des Bluteiweisses Haptoglobin, welches in der Lage ist freies Hb zu entgiften.  Im Detail werden wir i) in einem Schafmodell die Verteilung von freiem Hb im Hirnwasserraum und die protektiven Effekte von Haptoglobin untersuchen, ii) und die molekularen sowie zellulären Mechanismen von Hb-Toxizität im Maushirn erforschen. Zudem werden wir iii) anhand von Liquorproben von Patienten mit Hirnblutung die toxischen und adaptiven Veränderungen im Hirnwasserraum charakterisieren, um sie mit neurologischen Schäden zu korrelieren.


Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Unsere Arbeit wird grundlegende Erkenntnisse über die Toxizität von freiem Hb im Gehirn generieren und unsere Bestrebungen zur Entwicklung einer Haptoglobin-basierten Therapie zur Verhinderung von sekundären neurologischen Schäden nach Hirnblutungen untermauern. Die Entwicklung einer gezielten Therapie könnte die neurologische Prognose der betroffenen Patienten entscheidend verbessern und dadurch enormes Leiden sowie sozioökonomische Kosten reduzieren. 

 
Direct link to Lay Summary Last update: 23.10.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

Aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) accounts for 5-10% of all strokes. Because aSAH often affects younger patients, the loss of productive life years due to aSAH is as high as the morbidity caused by cerebral infarction. Despite advances in aneurysm repair and neurointensive care, 35% of survivors report poor overall quality of life 1 year after surviving the bleeding event. Secondary brain damage (SBD) that often occurs between 4 and 14 days after the initial bleeding is a significant contributor to poor outcomes, and the lack of treatment options for SBD defines an unmet medical need with a critical therapeutic window for treatment. Extracellular hemoglobin (Hb), which is liberated from lysing red blood cells, is a toxin that extravasates into tissues where it reacts with oxidants (e.g., lipid peroxides) and with the vasodilator nitric oxide (NO). In our murine and sheep models, we have demonstrated that cell-free Hb in the cerebrospinal fluid (CSF) translocates from the subarachnoid space across tissue barriers into the brain parenchyma. Further, our studies have defined the localization of Hb into the NO-responsive smooth muscle cell layer of cerebral arteries as a mechanism leading to cerebral vasospasms. In this proposal, we, therefore, hypothesize that cell-free Hb and heme contribute toward SBD. Haptoglobin is the endogenous binding protein for cell-free Hb. Our work has defined a paradigm, in which haptoglobin prevents Hb delocalization from the CSF into the brain and cerebral arteries arresting the most upstream mechanisms of cell-free Hb toxicity. Within this project, we will evaluate Hb-exposure models in mice and sheep to address pathways of Hb exposure, distribution, and clearance from the subarachnoid space across different intracranial compartments. Using a systems biology approach, we will explore the molecular mechanisms of Hb and heme induced brain damage, and define the therapeutic effects of Hb and heme scavenger proteins that will be administered into the CSF. Finally, we intend to integrate experimental disease models within a translational platform that facilitates the coherent validation of novel concepts with patient samples and clinical data to define a successful research program. Our research path is designed to provide new insight into the fundamental mechanisms of brain pathophysiology after intracranial bleeding while supporting a framework for new therapeutic development.
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