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Molecular mechanism and translational relevance of the atypical chemokine receptor ACKR3 in atherosclerosis

English title Molecular mechanism and translational relevance of the atypical chemokine receptor ACKR3 in atherosclerosis
Applicant Döring Yvonne
Number 197655
Funding scheme Project funding
Research institution Universitätsklinik für Angiologie Departement Herz & Gefäße Inselspital und Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Cardiovascular Research
Start/End 01.04.2021 - 31.03.2025
Approved amount 632'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Cardiovascular Research
Immunology, Immunopathology

Keywords (5)

atherosclerosis; inflammation; cardiovascular diseases; chemokine receptors; chemokines

Lay Summary (German)

Lead
Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKE) sind weltweit die häufigste Todesursache. Atherosklerose, ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von HKE, ist eine lipidgesteuerte, entzündliche Erkrankung der großen Arterien. Lipidsenkende Therapien haben in den letzten Jahrzehnten die Lebenserwartung von HKE-Patienten verbessert. Der entzündlichen Aspekt der Atherosklerose ist jedoch ebenso wichtig um das verbleibende HKE-Risiko weiter zu senken. Klinische Studien haben kürzlich bewiesen, dass unabhängig vom Cholesterolspiegel eine therapeutische Behandlung der Entzündung das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse beim Menschen reduziert.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Genetische Analysen im Menschen haben das Chemokin CXCL12 als kausalen Mediator der koronaren Herzkrankheit identifiziert und in Tiermodellen erwies sich das von Endothelzellen produzierte arterielle CXCL12 als pro-atherogen. Angesichts der kausal-pathogenen Bedeutung von CXCL12 bei HKE soll hier die funktionelle und zugrundeliegende Rolle von ACKR3- einem Rezeptor von CXCL12- in der Atherosklerose und sein therapeutisches Potenzial für gezielte Interventionen untersucht werden. Letzteres erfolgt mit Hilfe von transgenen Mausmodellen, Zellkulturexperimenten und der Analyse von  humanem Gewebe. Es sollen sowohl phänotypische als auch molekulare und zelluläre Mechanismen entschlüsselt werden.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Atherosklerose und ihre Komplikationen sind weltweit die häufigste Todesursache (WHO: 17,9 Millionen Menschen starben 2016 an HKE). Obwohl bessere Behandlungsmöglichkeiten die Lebenserwartung von HKE-Patienten erhöht haben, bleiben Inzidenz und Kosten hoch. Aktuelle klinische Studien haben gezeigt, dass das Verständnis von Entzündungswegen in der Pathophysiologie der Atherosklerose zusätzliche therapeutische Optionen bietet und eine sinnvolle Ergänzung zur Senkung von Lipiden sein kann.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 11.01.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

Background: Cardiovascular disease (CVD) is the most common cause of death worldwide. Atherosclerosis, a major risk factor for developing CVD, is a lipid-driven, inflammatory disease of the large arteries. Lipid-lowering therapies have been improving the life expectancy of CVD patients during the last decades. However, characterizing mediators of the inflammatory aspect of atherosclerosis is equally important as it introduces an additional pillar of therapeutic options to further reduce the remaining CVD risk. The CANTOS trial has recently proven that, independently of plasma lipid levels, a therapeutic reduction of inflammation reduces the risk for cardiovascular events in humans. In the pathophysiology of atherosclerosis chemokine-(receptors) orchestrate stage-specific inflammatory recruitment patterns and immune functions of different cell subsets. Genetic analyses have identified the chemokine CXCL12 as a causal mediator of coronary artery disease and animals models revealed arterial CXCL12 produced by endothelial cells as pro-atherogenic. While the bona fide receptor of CXCL12 - CXCR4 - facilitates atheroprotective effects our preliminary data show that the alternative CXCL12 receptor ACKR3 mediates CXCL12-driven atherosclerosis. However, the role of ACKR3 in CVD has not been addressed and warrants further investigations.Objective: Given the causal pathogenic importance of CXCL12 in CVD we aim to dissect the functional and underlying role of ACKR3 in atherosclerosis and its therapeutic potential for targeted intervention.Methods: Phenotypic as well as molecular and cellular mechanisms are being decoded by applying cell-specific loss-of-function (inducible Cre-loxP system) transgenic mouse models of ACKR3 and interventional approaches (targeted interference e.g. with shear force-resistant siRNA-loaded nanoparticles) in Apolipoprotein E- deficient mice. In parallel, primary human cell types (e.g. aortic endothelial and smooth muscle cells) and human plaque specimens in cooperation with the Munich Biobank and Tissue Biobank Bern will be applied. External impact: Atherosclerosis and its complications are the most common cause of death worldwide (WHO: 17.9 million people died of CVD in 2016). Although better treatment options have increased the life expectancy of CVD patients, incidence and costs remain high. CANTOS proved that the understanding of inflammatory pathways in the pathophysiology of atherosclerosis offers additional therapeutic options. Nanomedicine approaches are scarce in CVD treatment but hold great therapeutic potential. Hence, this research project wants to pave the way for establishing new individual patient-tailored therapeutic options with clinical relevance by unraveling the importance of CXCL12 - ACKR3 interactions in CVD (aim 1 and aim 2) followed by developing nanomedicine-based cell specific therapeutic targeting for ACKR3 (aim 3).
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