Project

Back to overview

Role of ZIP 8 in reproductive biology: implication in placental and fetal iron homeostasis

English title Role of ZIP 8 in reproductive biology: implication in placental and fetal iron homeostasis
Applicant Albrecht Christiane
Number 197408
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Biochemie und Molekulare Medizin Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Pathophysiology
Start/End 01.09.2021 - 31.08.2025
Approved amount 618'500.00
Show all

All Disciplines (3)

Discipline
Pathophysiology
Physiology : other topics
Gynaecology

Keywords (5)

ZIP8; placenta-specific knock-out mouse; iron; placenta; fetal development

Lay Summary (German)

Lead
Eine ausreichende Versorgung des menschlichen Organismus mit Eisen ist von herausragender Bedeutung für den Sauerstofftransport im Blut und die Funktion von diversen wichtigen Proteinen. Besondere Bedeutung hat der Transport von Eisen vom mütterlichen Blut über die Plazenta zum kindlichen Kreislauf während der Schwangerschaft. Das vorliegende Forschungsprojekt untersucht die Funktion des wichtigen Eisentransportproteins ZIP8 in der Plazenta, und beleuchtet die gesundheitlichen Folgen für Mutter, Plazenta und Fötus, wenn dieses Protein nicht oder nur ungenügend funktioniert.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Das Membranprotein ZIP8 spielt eine wichtige Rolle im Transport von Eisen und Zink über biologische Membranen und dessen Fehlfunktion wurde mit diversen menschlichen Pathologien assoziiert. Das vorliegende Projekt hat zum Ziel, die Bedeutung, zugrundeliegenden Mechanismen und Regulation dieses Proteins in der Plazenta während der Schwangerschaft zu erforschen. Hierfür wird sowohl dessen Rolle für eine gesunde Schwangerschaft beleuchtet sowie die Konsequenzen, wenn ZIP8 in der Plazenta ausgeschaltet wird. Um ein umfassendes Bild zu gewinnen, wird mittels zell- und molekularbiologischen Methoden die Eisenhomöostase in menschlichen Plazentazellen (sog. Trophoblasten) untersucht, bei denen ZIP8 inaktiviert wurde. Effekte auf die fetale Entwicklung werden an Mäusen studiert, bei denen ZIP8 mittels gentechnologischen Methoden speziell in der Plazenta eliminiert wurde.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Anhand dieser Studien können wir neue Erkenntnisse gewinnen über wichtige Prinzipien des lebensnotwendigen Eisen- und Nährstoffaustauschs zwischen der Mutter und dem Fötus während der Schwangerschaft. Sollte sich herausstellen, dass ZIP8 ein lebenswichtiger Teil in diesem komplexen Zusammenspiel von Proteinen darstellt, kann dies ein wichtiger Baustein sein für die Entwicklung von Therapien, die eine gesunde Schwangerschaft sowie die Geburt eines gesunden Kindes unterstützen.

Direct link to Lay Summary Last update: 15.07.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Natural persons


Name Institute

Abstract

ZIP8 (SLC39A8) mediates the uptake of zinc, iron, manganese and cadmium across cellular membranes. ZIP8 is important for maintaining zinc and iron homeostasis, and defects in ZIP8 are associated with multiple human pathologies. In particular, genome wide association studies have found associations between ZIP8 gene polymorphisms and human disease phenotypes, including hypertension, obesity and lower HDL cholesterol. Moreover, defects in ZIP8 are linked to the development of pregnancy pathologies. In mice, global Zip8 disruption resulted in compromised fetal viability, developmental defects, and severe anemia. It is also linked to systemic iron deficiency in the Zip8 mutant mother suggesting a critical role of ZIP8 in gestational iron homeostasis. However, previous work has not explored the role of ZIP8 in the placenta, the site of materno-fetal substrate exchange and its importance for the fetal phenotype of Zip8 knockout (KO)/mutants. We therefore aim to investigate the role of ZIP8 in the placenta and its relevance for materno-fetal iron transfer and iron homeostasis in the placenta and in the fetus during pregnancy. Our central hypotheses are that I) ZIP8 function in the placenta is crucial for fetal development by regulating materno-fetal iron transfer and II) Zip8 knockout results in disturbed placental iron homeostasis, induction of placental ferroptosis and compromised fetal development. To test these hypotheses we will combine robust and sophisticated in vivo, ex vivo and in vitro techniques. Herein our focus will be to: a) investigate the role of ZIP8 in placental iron homeostasis and fetal development by generating conditional placenta-specific Zip8 KO mice; b) investigate the consequences of compromised ZIP8 function on placental iron homeostasis and materno-fetal iron transfer in mice, human placentae and human trophoblasts; and c) characterize the consequences of ZIP8 dysfunction on ferroptosis and oxidative stress pathways in mice, human placentae and human trophoblasts. Moreover, we will investigate if other transporters of divalent metal ions such as DMT1 or ZIP14 may compensate for the lack of ZIP8 expression by analyzing their expression in mouse tissues and their function in human KO trophoblasts generated by CRISPR-Cas9 technology. Our investigations focus on improving the fundamental understanding of ZIP8 action in the placenta and will reveal, how disruptions to ZIP8 may be related to poor pregnancy outcomes. They will demonstrate whether and by which mechanism ZIP8 contributes to normal placental function, and will provide novel insights into the regulatory pathways controlling iron homeostasis in the placenta. The novel findings gained from the placenta-specific KO mice will clarify whether and how compromised ZIP8 function could relate to abnormalities in placental development and, tightly connected with this, affect fetal outcome. The results of our studies may also identify pathways by which decreased activity or impaired control of ZIP8 function could contribute to the development of pregnancy complications in women. Furthermore, the identification of ZIP8 as potential key player in disturbed placental iron homeostasis, may foster development of strategies for therapeutic intervention in pregnancies where abnormal placental iron handling or disturbed materno-fetal iron transfer occur.
-