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Intravital imaging-based analyses of stem cell-associated structural and functional plasticity of the murine hippocampus throughout life

English title Intravital imaging-based analyses of stem cell-associated structural and functional plasticity of the murine hippocampus throughout life
Applicant Jessberger Sebastian
Number 196869
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Hirnforschung Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.11.2020 - 31.10.2024
Approved amount 1'061'470.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Neurophysiology and Brain Research
Physiology : other topics

Keywords (10)

neurogenesis; in vivo imaging; neural stem cell; learning; single cell RNA-sequencing; dentate gyrus; aging; calcium imaging; CA3; hippocampus

Lay Summary (German)

Lead
Neurale Stammzellen produzieren lebenslang neue Nervenzellen. Das Ziel des Projektes ist es, die Mechanismen der adulten Neurogenese mittels modernsten bildgebenden und molekularbiologischen Techniken zu charaktierisieren, um zukünftig das endogene Reparaturpotential von Stammzellen im erwachsenen Gehirn therapeutisch nutzen zu können.
Lay summary

Hintergrund

Adulte Neurogenese, die lebenslange Neubildung von Nervenzellen im Hippokampus des Säugergehirns, ist wichtig für die Funktion des Gehirns, unter anderem bei bestimmten Lern- und Gedächtnisprozessen. Ausserdem ist eine reduzierte bzw. veränderte Neurogenese mit einer Reihe von neuropsychiatrischen Erkrankungen assoziiert, zum Beispiel mit Depressionen und Epilepsie. Mit dem Ziel in Zukunft die Anzahl neugebildeter Nervenzellen modulieren zu können, ist es wichtig die zellulären und molekularen Grundlagen dieses Prozesses zu analysieren und zu verstehen. In früheren Arbeiten haben wir eine auf der 2-Photonenmikroskopie basierende Methode etablieren können, die es erlaubt, Stammzellen und ihre Tochterzellen über Monate hinweg im Hippokampus verfolgen zu können.

Das Ziel

In diesem Projekt werden wir bildgebende und molekularbiologische Methoden kombinieren, um die mutmassliche Heterogenität von Stammzellverhalten zu verstehen und um neue Gene/Signalwege zu identifizieren, welche die lebenslange Aktivität von Stammzellen im erwachsenen Gehirn regulieren. Zudem werden wir untersuchen, wie neue Nervenzellen die Aktivität des Hippokampus bei Lern- und Gedächtnisvorgängen beeinflussen, insbesondere im Hinblick auf altersabhängige Veränderungen.

Bedeutung

Eine Vielzahl von akuten (z.B. Schlaganfall) und chronischen Erkrankungen (z.B. Alzheimer Erkrankung) des Gehirns führt nicht nur zu einer eingeschränkten Hirnfunktion sondern resultiert auch im Verlust von Nervenzellen. Aus diesem Grund werden neue therapeutische Ansätze für die Regeneration des Gehirns benötigt. Das Ziel des Projektes ist es, die grundlegenden Mechanismen von Stammzellaktivität und den Einfluss von neugebildeten Nervenzellen auf Lern- und Gedächtnisvorgängen besser zu verstehen, um in Zukunft das endogene Reparaturpotential von Stammzellen im erwachsenen Gehirn therapeutisch nutzen zu können.
Direct link to Lay Summary Last update: 26.09.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
157859 Elucidating the Role of Lipid Metabolism for Life-long Neurogenesis in the Mammalian Brain 01.07.2015 SNSF Consolidator Grants
189817 3-photon microscopy for deep in vivo brain imaging 01.12.2019 R'EQUIP
157859 Elucidating the Role of Lipid Metabolism for Life-long Neurogenesis in the Mammalian Brain 01.07.2015 SNSF Consolidator Grants

Abstract

Neural stem cells (NSCs) generate new neurons throughout life within the mammalian hippocampus. Newborn granule cells have been implicated in various forms of hippocampus-dependent learning and memory. Furthermore, failing or altered neurogenesis is associated with a variety of diseases such as major depression, cognitive aging, and Alzheimer’s disease. Thus, understanding the molecular and cellular mechanisms regulating NSC activity and the impact of newborn neurons on hippocampal activity and function may be a prerequisite to harness the potential of the mammalian brain for endogenous repair. We previously established a chronic in vivo imaging approach using 2-photon microscopy enabling the longitudinal observation of individual, genetically labeled NSCs and their progeny for several weeks. This approach allows addressing fundamental questions of life-long neurogenesis in the mouse hippocampus. Using a comprehensive and multidisciplinary approach (combining stem cell biology with intravital imaging), we here propose to use in vivo imaging combined with genetic manipulations to probe for functional diversity of NSCs within their niche, to identify mechanisms governing NSC behavior, and to characterize the fundamental principles how NSC activity and the contribution of new neurons to hippocampal connectivity is modified with advancing age. The insights gained from the experiments proposed here have the potential to substantially advance our understanding of NSC biology, to identify novel mechanisms underlying the neurogenic process, and to reshape our knowledge of age-related changes in the context of hippocampal function and connectivity.
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