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Anti-CoV: Full-cycle high-throughput infection screen to identify clinical compounds with high repurposing potential against COVID-19

English title Anti-CoV: Full-cycle high-throughput infection screen to identify clinical compounds with high repurposing potential against COVID-19
Applicant Greber Urs
Number 196177
Funding scheme Special Call on Coronaviruses
Research institution Institut für Molekulare Biologie (IMLS) Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Experimental Microbiology
Start/End 01.12.2020 - 30.11.2022
Approved amount 300'000.00
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All Disciplines (5)

Discipline
Experimental Microbiology
Molecular Biology
Biochemistry
Medical Microbiology
Cellular Biology, Cytology

Keywords (11)

Zellbiologie; Virusinfektion; Mikroskopie; Klinische Wirkstoffe; Medikamente; Lebenswissenschaften; Virologie; SARS-CoV-2; Coronavirus; COVID-19; Breitband anti-virale Medikamente

Lay Summary (German)

Lead
Die gegenwärtige Coronavirus-Pandemie und die COVID-19 Krankheit beeinträchtigen in schwerem Mass die körperliche und mentale Gesundheit der Menschen, bringen die Gesundheitssysteme an deren Belastungsgrenze und gefährden den Zusammenhalt der Gesellschaft. Schützende Impfstoffe und wirksame Medikamente gegen SARS-CoV-2 werden auf der ganzen Welt unter Hochdruck gesucht, um das Virus und COVID-19 einzudämmen. Die zur Zeit verfügbaren anti-viralen Medikamente haben aus verschiedenen Gründen eine geringe klinische Wirksamkeit, oder wirken unspezifisch, wie zum Beispiel entzündungshemmende Glucocorticoide. Das einzige im Moment zugelassene spezifische Medikament gegen Coronaviren, Remdesivir, greift zwar die Vermehrung des viralen Erbguts direkt an, gelangt aber nicht mit guter Wirksamkeit zu den infizierten Zellen im Körper und hat nur eine schwache anti-virale Wirkung in schweren Coronafällen.
Lay summary
Wissenschaftern der Universität Zürich (UZH) und der Ecole Polytechnique Fédéral Lausanne (EPFL) haben sich zum Ziel gesetzt, ein breit wirksames Medikament gegen Coronaviren und COVID-19 zu finden. Das Augenmerk ist dabei auf Medikamente gerichtet, die gegen die Zelle und nicht gegen das Virus wirken. Diese Strategie soll Medikamente mit guter Verfügbarkeit im Organismus und mit geringem Risiko der viralen Resistenzbildung finden. Das Greber-Labor der UZH verwendet diese gegen die Zelle gerichtete Strategie bereits bei menschlichen Adenoviren und Rhinoviren. Zusammen mit dem Turcatti-Labor der EPFL verfolgt das Team hier einen schrittweisen Ansatz gegen SARS-CoV-2. Im ersten Schritt wird eine Sammlung von 5480 chemischen Verbindungen durchforstet, die vielfach bereits in der Klinik auch gegen nicht-virale Erkrankungen erfolgreich verwendet werden. Die Tests werden in einem Schnellverfahren mit einem endemischen Coronavirus in Zellkulturen durchgeführt. Endemische Coronaviren sind schon lange in geringem und relativ konstantem Mass in der Bevölkerung vorhanden, im Gegensatz zu SARS-CoV-2, das erst seit kurzem im Menschen bekannt ist und sich mit hoher Dynamik in der Population ausbreitet. Das Team verwendet ein Verfahren, das den gesamten viralen Vermehrungszyklus misst, unter anderem den Viruseintritt in die Zellen, die Virenvermehrung und die Uebertragung der neugebildeten Viren auf nicht-infizierte Zellen. Im zweiten Schritt werden die wirksamsten Hemmstoffe gegen ein zweites endemisches Coronavirus getestet und erst dann gegen SARS-CoV-2 unter besonders hohen Sicherheitsbedingungen der Biosicherheitsstufe 3. Im dritten Schritt werden ausgewählte Wirkstoffe in vertieften Studien auf ihren Wirkungsmechanismus untersucht und dann für klinische Versuche gegen COVID-19 in Betracht gezogen. Das hier verwendete Vorgehen ist einzigartig und berücksichtigt nicht nur die Vermehrung des viralen Erbguts oder den Virus-induzierten Zelltod wie in andern Studien. Es misst den gesamten viralen Vermehrungszyklus mit Hilfe eines ausgeklügelten, bildgebenden Messverfahrens in menschlichen Zellkulturen. Das Team erwartet damit, neue chemische Wirkstoffe mit hohem Potential der klinischen Anwendung gegen COVID-19 zu finden. 
Direct link to Lay Summary Last update: 20.12.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

The ongoing human coronavirus (HCoV) pandemic and the associated COVID-19 disease caused by SARS-CoV-2 dramatically impact individuals and societies, putting the world at disruptive risk, and democracy under enormous stress. Rapid progress in identifying anti-viral compounds for human use is urgently needed to limit the impact of the crisis, and prepare societies against recurring SARS-CoV-2, and other viral outbreaks that can be even more devastating in the future. To identify anti-viral measures interdisciplinary research is required at all levels, from basic virology to applied drug and vaccine development as well as societal studies. An important strategy is to identify novel anti-virals that target the host rather than the virus, akin to cancer therapy. This strategy is expected to reduce viral drug resistance, and provide complementary targets against the disease. SARS-CoV-2 replicates in the upper respiratory tract to high levels, and progresses to the lower respiratory tract where it causes inflammatory responses and exacerbates lung disease, particularly in people with preexisting lung conditions, or immune disfunctions. The high virulence of HCoV is due to viral interactions with the host during entry, replication and egress from the infected cells, and leads to the production of viral factors antagonizing the protective effects of host immunity components, such as interferon. Strategies blocking the viral effects on the host have to be identifed, and rapidly implemented for use in humans. Host targeting against viral infections has been a focus of the Greber lab at the University of Zurich. More recently, a collaboration of the Greber laboratory and the Turcatti laboratory at EPFL has screened a chemical library of about 1200 compounds in an image-based, full cycle test with human adenovirus. This screen uncovered a clinical compound, the HIV protease inhibitor Nelfinavir. Here, we propose a three-step procedure to identify novel chemical compounds against the pandemic strain SARS-CoV-2. Step one is a high-throughput drug screen against HCoV infection in human cell cultures, using a customized library of 5480 clinical and preclinical compounds, many of which are used in humans against non-viral disease. The initial screen will be conducted with an attenuated HCoV at biosafety level 2 (BSL2), measuring all the major virus replication steps, including entry, replication, assembly and spread to uninfected cells. Step two will test anti-HCoV compounds for efficacy against SARS-CoV-2 at BSL3 (collaboration with University of Bern). Step three will consider the most promising compounds for applicability in clinical trials against COVID-19, and in-depth follow up studies. Funding for clinical trials will be seeked by separate grant applications. In summary, our approach to identify novel clinically approved compounds against SARS-CoV-2 is unique in that it explores the complete viral replication cycle by an image-based automated procedure in human cell cultures. It presents an outstanding opportunity with translational potential. The project will provide an extensive amount of fully open-access data, which will spur follow-up projects exploring the cell biological mechanisms and mode-of-action of the newly repurposed anti-viral drugs against the highly disruptive COVID-19 disease.
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