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SILENCELQTS - SGK1 inhibition as a novel therapeutic approach in Long QT syndrome

English title SILENCELQTS- SGK1 inhibition as a novel therapeutic approach in Long QT syndrome
Applicant Odening Katja
Number 194836
Funding scheme ERA-E-RARE
Research institution Translational Cardiology University Clinic for Cardiology Bern University Hospital / University of Ber
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Cardiovascular Research
Start/End 01.12.2021 - 30.11.2024
Approved amount 258'663.00
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Keywords (7)

Transgenic animals; Cardiac arrhythmia; Sudden Cardiac Death; Human induced pluripotent-derived cardiomyocytes; LQTS; Ion channels; Pharmacology

Lay Summary (German)

Lead
Genetische Rhythmus-Erkrankungen wie das Long-QT Syndrom (LQTS) sind seltene, aber potenziell tödliche Herzerkrankungen, die durch pathologische Veränderungen in verschiedenen kardialen Ionenkanal-Genen verursacht werden. Die aktuelle antiarrhythmische Therapie besteht in der Gabe von Betablockern und ggf. der Implantation eines Defibrillators. Da diese bei den unterschiedlichen LQTS Subtypen (Genotypen) jedoch unterschiedlich effektiv sind, wird zunehmend nach genotyp-spezifischen, mechanismus-basierten neuen Therapie-Ansätzen geforscht.
Lay summary
Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts:
Im Rahmen des internationalen SILENCE-LQTS Konsortiums werden wir mit der pharmakologischen Hemmung der "Serum und Glucocorticoid-regulierten Kinase-1" (SGK1) eine neue, mechanismus-basierte Therapie für das LQTS untersuchen. Im Gegensatz zur aktuellen symptomorientierten Therapie ist es das Ziel des neuen Ansatzes, die proarrhythmischen Veränderungen der Natriumhomöostase zu korrigieren, die (in)direkt durch den dem LQTS zugrunde liegenden Gendefekt verursacht werden. Die Wirksamkeit des SGK1-Inhibitors wird zunächst systematisch in vivo und auf der Kardiomyozyten- und Herz-Ebene in transgenen Kaninchen und Mausmodellen verschiedener LQTS-Subtypen (LQT1, LQT2 und LQT3) untersucht. In einem zweiten Schritt werden die SGK1-Inhibitor Effekte in humanen iPSC-Kardiomyozyten von LQTS-Patienten und in 2D/3D-hiPSC-CM-Gewebe untersucht.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts:

Dieses grundlagenwissenschaftliche / translationale Projekt untersucht einen neuen mechanismus-basierten antiarrhythmischen Therapieansatz für verschiedene Subtypen des LQTS. Der Transfer in die klinische Anwendung wird dabei sowohl durch den Einsatz von innovativen, klinisch relevanten transgenen Tiermodellen und humanen 2D/3D hiPSC-CM-Geweben als auch durch die enge Zusammenarbeit zwischen international renommierten Wissenschaftlern und den Entwicklern des SGK1-Inhibitors begünstigt. Ziel ist es, den Weg für zukünftige innovative klinische Therapieansätze zur Prävention von potenziell tödlichen Arrhythmien bei LQTS Patienten zu bereiten.

Direct link to Lay Summary Last update: 26.11.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Name Institute

Project partner

Abstract

Congenital long-QT syndrome (LQTS) is a rare inherited disorder (prevalence approximately1:2500) associated with life-threatening arrhythmias and sudden cardiac death (SCD) in relatively young and otherwise healthy individuals. LQTS has a heterogeneous genetic basis, with various LQTS subtypes caused by mutations in distinct genes related to cardiac ion channel function. Current symptom-directed therapies aimed at reducing arrhythmia triggering events, including lifestyle changes, beta blockade, and left cardiac sympathetic denervation, only partly prevent arrhythmic events, and SCD still occurs in a substantial number of LQTS patients. Within SILENCE-LQTS, we will investigate a novel, mechanism-targeted therapy, comprising pharmacological inhibition of the serum and glucocorticoid regulated kinase-1 (SGK1). In contrast to current symptom-directed therapies, this novel approach is designed to correct the pro-arrhythmic alterations in sodium homeostasis caused (in)directly by the underlying genetic defect. Efficacy of a SGK1 inhibitor, developed by our industry partner, will be systematically tested in vivo and on the cardiomyocyte and whole heart level in well-established unique transgenic rabbit and mouse models of different LQTS subtypes. Furthermore, its efficacy will be tested in human iPSC-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) obtained from LQTS patients and in 2D/3D engineered hiPSC-CM tissues. These pre-clinical studies will establish the anti-arrhythmic potential of SGK1 inhibition, paving the way for future clinical application aimed at preventing SCD in LQTS.
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