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Exploring requirements for the maintenance of oncogenic KRAS-induced lung and pancreatic tumors

English title Exploring requirements for the maintenance of oncogenic KRAS-induced lung and pancreatic tumors
Applicant Konstantinidou Georgia
Number 194810
Funding scheme SNSF Professorships
Research institution Institut für Klinische Pharmakologie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Experimental Cancer Research
Start/End 01.08.2020 - 31.07.2022
Approved amount 725'526.00
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All Disciplines (4)

Discipline
Experimental Cancer Research
Molecular Biology
Biochemistry
Cellular Biology, Cytology

Keywords (7)

FAK; Lung cancer; Cancer requirements; Pancreatic cancer; Tumor maintenance ; Lipid metabolism; ACSL3

Lay Summary (French)

Lead
Les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) et adénocarcinomes canalaires pancréatiques (ACCP) sont des maladies dévastatrices avec des options de traitement limitées. Notre programme expérimental va révéler des cibles supplémentaires pour le développement de stratégies thérapeutiques innovantes pour le traitement de ces maladies.
Lay summary

Les cancers du poumon et du pancréas sont les principales causes de décès liés au cancer dans le monde. Par conséquent, des stratégies thérapeutiques plus efficaces sont nécessaires d'urgence pour lutter contre ces maladies dévastatrices. Des mutations de KRAS tumeur-associée surviennent dans environ 31% des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) et environ 97% des adénocarcinomes canalaires pancréatiques (ACCP), les formes les plus répandues de cancers du poumon et du pancréas, respectivement. Les tumeurs KRAS dépendent de façon critique d’une seule activité oncogénique, un phénomène appelé ‘dépendance oncogène’. Par exemple, l'expression continue de KRAS mutant est nécessaire pour la survie du CPNPC et ACCP dans les modèles de cancer chez la souris et dans les cellules dérivées de l'homme. À ce jour, les tentatives pour développer des inhibiteurs directs de KRAS mutant ont été infructueuses et seuls des avancées récentes présentent des résultats prometteurs, devant néanmoins encore être validés en clinique. En parallèle, l'identification des cibles moléculaires nécessaires pour le maintien des tumeurs dépendantes de KRAS mutantes a d’éclanche un énorme intérêt. L'inhibition pharmacologique des cibles en aval de KRAS telles que MEK1/2, PI3K ou mTORC1/2 ont montré peu d'avantages cliniques probablement en raison de l'engagement de voies alternatives de survie ou de l'émergence de résistances acquises aux médicaments. Ainsi, notre objectif de recherche est l'identification des voies de signalisation de la promotion de la dépendance en aval du gène KRAS dans les CPNPC et ACCP. Nous emploierons une stratégie expérimentale à multiples facettes qui tire profit de modèles in vivo de souris et des réactifs in vitro uniques pour aborder les questions précédentes et fournir un cadre pour le développement de schémas thérapeutiques contre CPNPC et ACCP.

Direct link to Lay Summary Last update: 09.07.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
163929 Exploring requirements for the maintenance of oncogenic KRAS-induced lung and pancreatic tumors 01.08.2016 SNSF Professorships

Abstract

Lung and pancreatic cancers are the leading causes of cancer-related death worldwide. Therefore, more effective therapeutic strategies are urgently needed for these devastating diseases. Tumor associated mutations of KRAS occur in about 31% of non-small cell lung cancer (NSCLC) and about 97% of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the most prevalent forms of lung and pancreatic cancers, respectively. KRAS tumors are critically dependent on a single oncogenic activity, a phenomenon defined as oncogene addiction. For instance, continuous expression of mutant KRAS is required for the survival of NSCLC and PDAC in both mouse cancer models and in human-derived cells. To date, attempts to develop direct inhibitors of mutant KRAS have been unsuccessful and only recent development is showing promising results that still have to be validated in the clinic. Meanwhile, there has been a tremendous interest in identifying molecular targets that are required for the maintenance of mutant KRAS-dependent tumors. Pharmacological inhibition of downstream targets of KRAS such as MEK1/2, PI3K or mTORC1/2 have shown little clinical benefit most likely due to the engagement of alternative survival pathways or the emergence of acquired drug resistance. Thus our research goal is the identification of addiction-promoting signaling pathways downstream of KRAS in NSCLC and PDAC. We are employing a multifaceted experimental strategy that takes advantage of in vivo mouse models and unique in vitro reagents with a special focus on cancer lipid metabolic processes to tackle the above questions and provide the framework for the development of novel therapeutic regimens for NSCLC and PDAC.
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