Project

Back to overview

Digestive Microbiome in the development of rheumatoid arthritis

English title Digestive Microbiome in the development of rheumatoid arthritis
Applicant Finckh Axel
Number 192471
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Service de Rhumatologie Département de Médecine Interne Hôpital Cantonal Universitaire de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Diseases of Bones and Joints
Start/End 01.05.2020 - 30.04.2023
Approved amount 525'000.00
Show all

All Disciplines (2)

Discipline
Diseases of Bones and Joints
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (4)

gut microbiome; rheumatoid arthritis; preclinical disease stages; etiology

Lay Summary (French)

Lead
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par une destruction progressive des articulations, diverses manifestations extra-articulaires et le développement progressif d’un handicap permanent. On pense que le développement de la PR résulte d'un processus en plusieurs étapes, au cours duquel des facteurs environnementaux déclenchent une activation pathologique du système immunitaire chez des individus vulnérables. Les connaissances actuelles suggèrent que la maladie débute au niveau des muqueuses. L'une des principales hypothèses étiologiques stipule que certains organismes du microbiote humain peuvent induire une réponse immunitaire aberrante et déclencher le développement d'une immunité dirigée contre soi-même, par exemple par mimétisme moléculaire.
Lay summary

Contenu et objectifs du travail de recherche

L'objectif de ce projet est de déterminer la causalité de l'association entre altérations du microbiote intestinal, le déclenchement immunitaire de la maladie et le développement de la PR. Nous tirons parti d'une cohorte d'individus présentant un risque accru de PR, mais sans la maladie, la cohorte SCREEN-RA, qui suit longitudinalement environ 1500 personnes apparentées au premier degré de patients atteints de PR en Suisse. Nous allons en particulier étudier les trois objectifs spécifiques suivants :

  • Objectif spécifique 1 : Nous allons caractériser quantitativement le microbiote intestinal des personnes à différents stades précliniques de la PR, afin d'évaluer le lien entre les altérations du microbiote intestinale et le développement d'une auto-immunité et d'autres stades précliniques de la PR.
  • Objectif spécifique 2 : Nous identifierons les bactéries immunologiquement pertinentes dans la pathogenèse de la PR. Nous mesurerons la proportion de bactéries fortement couvertes par des immunoglobulines IgA dans le microbiote intestinal, afin de vérifier l'hypothèse selon laquelle la réponse immunitaire des muqueuses reflète la présence de bactéries potentiellement auto-immunogènes. Nous mesurerons également les réponses immunitaires systémiques contre les bactéries intestinales concernées, en nous concentrant en particulier sur les bactéries Prevotella spp.
  • Objectif spécifique 3 : Nous évaluerons la perméabilité de la barrière muqueuse intestinale, afin de tester l'hypothèse selon laquelle la perte de la barrière muqueuse fonctionnelle et la propagation des cellules auto-réactives sont impliquées dans le développement de l'auto-immunité systémique associée à la PR.

Contexte scientifique et social du projet de recherche

Mieux comprendre le rôle des micro-organismes dans le développement de la PR pourrait conduire au développement de nouveaux biomarqueurs diagnostiques, car aucun des biomarqueurs actuellement disponibles pour la PR n'est suffisamment discriminant pour prédire qui va effectivement développer la maladie. Cibler des microbes spécifiques peut également s'avérer être une approche thérapeutique importante (par exemple par des probiotiques, des modifications de l’alimentation, une transplantation de microbiote fécal ou par des antibiotiques spécifiques) dans la phase préclinique. La recherche proposée permettra de clarifier l'hypothèse d’une origine muqueuse de la PR, un paradigme qui sera probablement transposable à d’autres maladies auto-immunes.

Direct link to Lay Summary Last update: 16.04.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
120639 Evaluation of a novel screening strategy for rheumatoid arthritis (RA) and a primary prevention trial in RA 01.11.2008 Project funding (Div. I-III)
205559 BactRiA : Analysis of the interplay between digestive microbiota and immune system in the development of rheumatoid arthritis 01.01.2022 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease characterized by progressive joint destruction, extra-articular manifestations and permanent disability. The etiopathogenesis of RA is believed to result from a multi-step process, whereby environmental factors initiate a pathological activation of the immune system in susceptible individuals. Before patients eventually develop RA, they cross a series of ‘pre-clinical’ stages of the disease: From ‘genetically at risk’ without signs or symptoms, to ‘systemic autoimmunity associated with RA’ - defined as the immune onset of the disease, to aspecific arthralgias without synovitis, followed by early arthritis, before eventually progressing to classical RA. The phases preceding the development of RA represent opportunities for preventive interventions. Current evidence suggests that the etiopathogenesis of RA is initiated at mucosal sites. A key premise of the so-called mucosal origins hypothesis is that specific organisms of the human microbiota may shape systemic immune responses and trigger the development of autoimmunity through molecular mimicry, among others. Several recent studies have demonstrated an expansion of Prevotella copri in the gut microbiota from patients with pre-clinical- or early RA, compared to patients with other types of arthritis or healthy people. Furthermore, a high percentage of RA patients also display systemic immunity against P copri, and intriguingly some P copri surface proteins have a strong epitope homology with human peptides that are targeted by autoantibodies in RA. However, it remains unclear whether this dysbiotic flora and subsequent immune reaction in early RA patients is simply a consequence of the systemic inflammation or causally associated to the pathogenesis of RA. The aim of this proposal is to determine the causality of the association between intestinal dysbiosis, the immune onset and the development of RA. We will take advantage of an ongoing cohort of individuals at increased risk of RA, but without the disease at enrollment, the SCREEN-RA cohort, which is following longitudinally approx. 1500 first degree-relatives of RA patients in Switzerland. To establish a potential causal association between intestinal dysbiosis and RA, we propose the following three specific aims: 1.Specific Aim 1: We will characterize quantitatively the gut microbiota of participants in different pre-clinical stages of RA, in order to assess the link between gut dysbiosis and the development of systemic autoimmunity and other pre-clinical stages of RA. 2.Specific Aim 2: We will identify immunologically relevant bacteria in the pathogenesis of RA. We will measure the propor-tion of highly IgA-coated bacteria in the intestinal microbiota, to test the hypothesis that the mucosal immune response is re-flecting potentially auto-immunogenic bacteria. We will further measure the systemic immune responses against relevant in-testinal bacteria, focusing in particular on Prevotella spp.3.Specific Aim 3: We will assess the permeability of the gut mucosal barrier, in order to test the hypothesis that the loss of functional mucosal barrier and the systemic spread of auto-reactive cells is involved in the development of systemic auto-immunity associated with RA.We propose a comprehensive approach to establish a potentially causal association between intestinal dysbiosis and RA and understand the role of the mucosal barrier in the development of systemic autoimmunity associated with RA. Establishing the role of specific microorganism in the etiopathogenesis of RA may lead to the development of novel diagnostic biomarkers, as none of the currently available biomarkers for RA is sufficiently discriminant to predict who will effectively get the disease. Once viewed as inexorably progressive, RA has become a potentially curable disease with early interventions. Targeting specific microbes may come to be an important therapeutic approach (e.g. probiotics, diet modifications, fecal microbiota transplantation or specific antibiotic regimens) in pre-clinical RA. The proposed research will allow to strengthen the mucosal origins hypothesis of RA, a paradigm that would probably be transposable to various other auto-immune diseases.
-