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Identifying antigenic triggers of T cell-mediated immunopathology in Giant Cell Arteritis

English title Identifying antigenic triggers of T cell-mediated immunopathology in Giant Cell Arteritis
Applicant Berger Christoph
Number 192440
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Departement Biomedizin Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Clinical Immunology and Immunopathology
Start/End 01.03.2021 - 28.02.2025
Approved amount 700'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Clinical Immunology and Immunopathology
Immunology, Immunopathology

Keywords (6)

T cell; biomarker; Autoimmunity; virus; Pathogenesis; epitope

Lay Summary (German)

Lead
Attackiert das Immunsystem den eigenen Körper spricht man von Autoimmunität. Wie Autoimmunität genau entsteht ist unklar. Gängige Theorien gehen davon aus, dass entweder ein körpereigenes Eiweiss direkt falsch erkannt wird, oder aber, dass das Abwehrsystem eigentlich auf ein Krankheitserreger reagieren will und aus Versehen körpereigene Eiweisse angreift, weil diese einem Krankheitserreger ähneln. Herauszufinden welches Eiweiss bei Autoimmunerkrankungen erkannt wird hilft deshalb die Krankheit besser zu verstehen und neue Therapien zu finden.
Lay summary

Inhalt und Ziel des Forschungsprojekts

Das übergeordnete Ziel des Projektes ist es, zu einem verbesserten Verständnis der Entstehung von Autoimmunität beizutragen.  Wir planen Menschen zu untersuchen welche an einer Autoimmunerkrankung der Blutgefässe –der sogenannten Riesenzellarteritis– leiden.  Konkret möchten wir herausfinden, was das Abwehrsystem genau angreift in den Gefässen (also was das Ziel der Autoimmunität ist).

Bei vielen Autoimmunerkrankungen spielen Gene eine Rolle. Bei der Riesenzellarteriitis, einer Autoimmunerkrankung der grossen Blutgefässe, gibt es eine Assoziation mit speziellen HLA (Human Leucocyte Antigen) Genen und dem Erkrankungsrisiko. Da HLA das Molekül ist, welches in Autoimmunerkrankungen den Immunzellen Eiweisse präsentiert, welche krankmachen. Wir untersuchen in unserem Projekt deshalb was für Eiweisse dem Immunsystem mit dem HLA präsentiert werden. Wir machen dies auf zwei Wege: (i) indem wir präsentierte Eiweisse von Blutgefässen aus dem HLA herauslösen und biochemisch (Mass-Spectrometrie) untersuchen; (ii) untersuchen wir den Rezeptor der T Zellen, welcher das Eiweiss zusammen mit dem HLA erkennt. Dies um festzustellen welche präsentierten Eiweisse tatsächlich das Ziel der Autoimmunantwort sind. Moderne Labormethoden und computerisierte Datenanalysen werden dabei zur Anwendung kommen.

 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Unser Projekt wird Hinweise liefern über die Prozesse, welche die Entstehung von Autoimmunerkrankungen begünstigen.  Wenn es uns gelingt das Ziel der Autoimmunantwort präzise zu definieren, so ist dies die Basis um Tests zu entwickeln, welche in der Diagnostik oder Therapiekontrolle von betroffenen Patienten angewendet werden könnten.

Direct link to Lay Summary Last update: 28.01.2021

Responsible applicant and co-applicants

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
173517 Giant Cell Arteritis - towards a molecular understanding of pathogenesis 01.04.2017 Ambizione

Abstract

Autoimmune diseases occur when the immune system attacks self-proteins. Understanding the target of the immune response in autoimmune disease enables developing therapies interfering with the cause of immunopathogenesis directly. Target identification moreover allows developing tools to measure autoimmunity. Clinically relevant autoantibodies have been described in various autoimmune disease. Immunological biomarkers in predominantly T cell-mediated autoimmune diseases have not yet been established for clinical use. Giant cell arteritis (GCA) is a T cell-mediated, inflammatory disease of unknown etiology. GCA exclusively affects the large arteries. The overall goal of this project is to define targets of the T cell response in GCA.We will define T cells relevant to GCA immunopathology analyzing the inflammatory infiltrate in temporal artery biopsies. We will approach this by Next-Generation Sequencing of the TCRaß repertoire. Applying systems immunology analyses we will characterize the molecular similarities of expanded T cell clonotypes intra- and inter-individually. Molecular similarities between individually expanded clones would provide evidence supporting the idea of a common immune target of T cells in different GCA patients. Using the collected information on the TCR repertoire, we then aim to identify the target of the expanded T cell clones by transfecting the identified TCRaß of expanded T cells into TCRaß-deficient Jurkat cells to be used as reporter cell lines to screen against putative targets. For this antigen discovery study we propose to use an unsupervised (‘MHC class II ligandome of artery tissue’) and a supervised (viral antigen) screening approach. Identifying the source of the antigen that T cells recognize in GCA will inform on the potential disease-causing processes. This may pave the way for novel approaches (i) to prevent GCA by identifying subjects at risk, and (ii) to develop immune-therapies aimed at improving antigen-specific tolerance.
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