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Imaging Mitochondrial Dysfunction in Neurodegenerative and Cardiovascular Diseases by Targeting the Alpha Subunit of ATP Synthase (ATP5A)

English title Imaging Mitochondrial Dysfunction in Neurodegenerative and Cardiovascular Diseases by Targeting the Alpha Subunit of ATP Synthase (ATP5A)
Applicant Mu Linjing
Number 192409
Funding scheme Project funding
Research institution Zentrum für Radiopharmazeutische Wissenschaften ETH, PSI, USZ ETH Hönggerberg
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.03.2021 - 28.02.2025
Approved amount 382'471.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Organic Chemistry
Cardiovascular Diseases
Mental Disorders, Psychosomatic Diseases

Keywords (6)

PET imaging; neurodegenerative disease; cardiovascular disease; ATP5A ligands; alpha subunit of the ATP synthase (ATP5A); mitochondrial dysfunction

Lay Summary (German)

Lead
Neurodegenerative und kardiovaskuläre Erkrankungen gehören weltweit zu den häufigsten Todesursachen im Alter. Es gibt vermehrt Hinweise, dass die mitochondriale Dysfunktion ein frühes Merkmal solcher Erkrankungen ist. Die alpha-Untereinheit der mitochondrialen ATP-Synthase (ATP5A) ist dabei je nach Erkrankung erhöht oder reduziert und könnte somit ein guter Biomarker für die Früherkennung sein.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung eines Tracers für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), der selektiv an ATP5A bindet. Dies soll die nicht-invasive Bildgebung der mitochondrialen Funktion ermöglichen. Für die Tracer-Entwicklung synthetisieren wir verschiedene Verbindungen, basierend auf Erkenntnissen der Arzneistoff-Entwicklung. Diese werden in vitro charakterisiert, um ihr Verhalten im Organismus vorauszusagen. Geeignete Tracer mit hoher Affinität und Selektivität für ATP5A werden danach in Krankheits-Modellen in Maus und Ratte und mit Gewebe von verstorbenen Patienten getestet. Bei der Charakterisierung wird die Kleintier-PET eine wichtige Rolle spielen und zeigen, ob mitochondriale Dysfunktion mittels PET erkannt werden kann.

 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Wir sind überzeugt, dass die Entwicklung eines ATP5A-selektiven Tracers zum Verständnis der Mitochondrienfunktion im Alterungsprozess beiträgt. Der Tracer kann der Aufklärung der Pathophysiologie verschiedener Krankheiten auf molekularer Ebene dienen. In der Klinik kann ein ATP5A-PET-Tracer zur Früherkennung und zur Überwachung von Krankheitsverlauf und Therapie-Wirkung eingesetzt werden. Ein klinisch einsetzbarer ATP5A-PET-Tracer wird ein wertvoller Beitrag zur weltweiten Alzheimer-Forschung sein, so auch für unser aktuelles klinisches Alzheimer-Projekt in Kollaboration mit Prof. Hock (UZH) und Prof. Frisoni (HUG).

Direct link to Lay Summary Last update: 18.01.2021

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

Background and rationale. There increasing evidence to support that mitochondrial dysfunction might be an early stage hallmark of various neurodegenerative and cardiovascular diseases. The alpha subunit of mitochondrial ATP synthase (ATP5A) was recently identified as a therapeutic target since the discovery of J147 - a phenyl hydrazide derivative. ATP5A has been reported to be decreased in the hippocampus and entorhinal cortex of AD patients, while an increased expression was found in hearts of patients with ischaemic cardiopmyopathy and patients after a severe acute myocardial infarction. J147 offers the opportunity to develop new therapeutic strategies for the treatment of age-related disorders and heart failure by targeting mitochondrial dysfunction via ATP5A.Overall objectives and specific aims. The aim of this project is to develop a novel positron emission tomography (PET) tracer targeting ATP5A for non-invasive imaging of mitochondrial dysfunction in neurodegenerative and cardiovascular diseasesMethods. (1) design and synthesis of novel ATP5A ligands which have the potential as PET probes; (2) studies on the interaction between the ligand and target (in collaboration with Prof. Riek/Dr. Orts from the Physical Chemical Laboratory at the ETHZ); (3) radiosynthesis of the most promising ligands and in vitro evaluation; (4) PET imaging of healthy rodents and diseased animal models with most promising PET probe(s). Ultimately, the PET tracer(s) is/are expected to enable monitoring of the progress of mitochondrial dysfunction in patients with neurodegenerative (AD and stroke) and cardiovascular diseases.Expected results. This proposal will lead to the identification, synthesis, and characterisation of a series of novel ATP5A ligands with improved physicochemical, pharmacological and pharmacokinetic properties compared to J147. Criteria for successful candidates include: (i) binding affinities below 10 nM to ATP5A; (ii) specificity and selectivity over mitochondrial complex I, Aß, tau and alpha-synuclein; (iii) efficient radiolabelling with either 11C or 18F; (iv) high stability in rodent and human serum; (v) ability to identify variable expression of ATP5A in healthy and diseased animal models in vivo PET imaging and in vitro autoradiography on post mortem human brain and heart samples.Impact. We are convinced that the development of an ATP5A-selective radiotracer constitutes a major step towards the understanding of mitochondrial function in aging process and its role under different pathological conditions. The information gained from a potent ATP5A PET tracer will help to elucidate pathophysiology of different diseases on a molecular basis and allow monitoring of disease progression and therapeutic effects (particularly for the current clinical studies with J147). Thus, the ultimate aim of this project is to clinically translate the most promising 11C or 18F-labelled radiotracers to assess disease progression and support the development of novel therapeutics against AD and heart failure. A clinically useful ATP5A PET tracer will be a valuable contribution to worldwide AD research and particularly for our current ongoing clinical AD project collaborated with Prof. Hock (UZH) and Prof. Frisoni (HUG).
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