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Contenu et objectifs du travail de recherche Notre principal objectif est de mettre en place un nouveau concept pour développer des nouveaux antibiotiques en assemblant au moins deux antibiotiques ciblant les différentes parties de la bactérie en un seul antibiotique. Cette approche va réduire de manière considerable la résistance antimicrobienne. Pour assember les antibiotiques, nous allons utiliser un « linker » qui peut être clivé seulement par une enzyme bactérienne, telle que la nitroréductase. Tout d’abord, la méthodologie de « two component stapling » développé dans le groupe de recherche du Prof. Spring va nous permettre de synthétiser des « stapled peptides » antimicrobiens. Le linker du “stapled peptide” va être fonctionnalisé pour attacher un inhibiteur de quorum sensing découvert par le groupe de Prof. Blackwell. Cette molécule va ensuite être installé sur le linker clivable par la nitroréductase de la bactérie. En présence de la nitroréductase, l’antibiotique va être métabolisé par l’enzyme, le « stapled peptide » antimicrobien va être relâché et interagir avec la bactérie en détruisant sa membrane, tandis que l’ « AHL » relâché va inhiber la communication intercellulaire, ce qui inhibera la formation de biofilm. Si l’activité antimicrobienne montre une bonne activité, nous allons ajouter un autre antibiotique, par exemple la Ciprofloxacin, sur le linker clivable. La Ciprofloxacin est une petite molécule qui inhibe la gyrase et la topoisomérase du DNA de la bactérie. Nous avons aussi planifié une deuxième approche dans le cas où la bactérie est déjà résistance. Dans cette approche, nous visons surtout des souches résistantes au bêta-lactame en les piégeant de cliver la Céphalosporine, un antibiotique bêta-lactame, qui activera le relâchement des antibiotiques. Similairement à la première approche, nous allons assembler un “stapled peptide » antimicrobien avec une homosérine sur le « Cephalosporin activated linker ». Si le résultat montre une bonne activité, nous allons attacher un antibiotique additionnel, tel que la Ciprofloxacin. Contexte scientifique et social du project de recherche Notre travail générera un nouveau concept dans le but d'assembler plusieurs antibiotiques en un seul antibiotique pour faire face à la résistance antimicrobienne. Les résultats permettront d’adopter ce nouveau concept et d’améliorer les stratégies pour combattre les bactéries résistantes aux antibiotiques actuels.
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