Project

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Novel Antimicrobial Conjugates to Face Antimicrobial Resistance

Applicant Gan Bee Ha
Number 191784
Funding scheme Early Postdoc.Mobility
Research institution Department of Chemistry University of Cambridge
Institution of higher education Institution abroad - IACH
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.03.2020 - 31.10.2021
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All Disciplines (2)

Discipline
Organic Chemistry
Biochemistry

Keywords (6)

Drug Conjugation; Antimicrobial Peptide; Antimicrobial Activity; Microbiology; Antimicrobial Resistance; Chemical Biology

Lay Summary (French)

Lead
La résistance antimicrobienne est en croissance et menace sérieusement la santé publique. Le nombre d’infection humaine causé par les souches bactériennes résistantes à plusieurs antibiotiques augmente depuis 1980. En 2013, Les souches A. baumannii et P. aeruginosa étaient nommés parmi les 18 souches les plus sensibles à la résistance d’antibiotique par CDC (Center for Disease Control and Prevention). En Février 2017, WHO (world health organization) a tiré la sonnette d’alarme sur les deux souches nommées ci-dessus, de même que les Enterobacteriacea comme des pathogens humains les plus critiques, contre lesquels de nouveaux antibiotiques sont urgemment nécessaires.
Lay summary

Contenu et objectifs du travail de recherche

Notre principal objectif est de mettre en place un nouveau concept pour développer des nouveaux antibiotiques en assemblant au moins deux antibiotiques ciblant les différentes parties de la bactérie en un seul antibiotique. Cette approche va réduire de manière considerable la résistance antimicrobienne.

Pour assember les antibiotiques, nous allons utiliser un « linker » qui peut être clivé seulement par une enzyme bactérienne, telle que la nitroréductase. Tout d’abord, la méthodologie de « two component stapling » développé dans le groupe de recherche du Prof. Spring va nous permettre de synthétiser des « stapled peptides » antimicrobiens. Le linker du “stapled peptide” va être fonctionnalisé pour attacher un inhibiteur de quorum sensing découvert par le groupe de Prof. Blackwell. Cette molécule va ensuite être installé sur le linker clivable par la nitroréductase de la bactérie. En présence de la nitroréductase, l’antibiotique va être métabolisé par l’enzyme, le « stapled peptide » antimicrobien va être relâché et interagir avec la bactérie en détruisant sa membrane, tandis que l’ « AHL » relâché va inhiber la communication intercellulaire, ce qui inhibera la formation de biofilm. Si l’activité antimicrobienne montre une bonne activité, nous allons ajouter un autre antibiotique, par exemple la Ciprofloxacin, sur le linker clivable. La Ciprofloxacin est une petite molécule qui inhibe la gyrase et la topoisomérase du DNA de la bactérie.

Nous avons aussi planifié une deuxième approche dans le cas où la bactérie est déjà résistance. Dans cette approche, nous visons surtout des souches résistantes au bêta-lactame en les piégeant de cliver la Céphalosporine, un antibiotique bêta-lactame, qui activera le relâchement des antibiotiques. Similairement à la première approche, nous allons assembler un “stapled peptide » antimicrobien avec une homosérine sur le « Cephalosporin activated linker ». Si le résultat montre une bonne activité, nous allons attacher un antibiotique additionnel, tel que la Ciprofloxacin.

Contexte scientifique et social du project de recherche

Notre travail générera un nouveau concept dans le but d'assembler plusieurs antibiotiques en un seul antibiotique pour faire face à la résistance antimicrobienne. Les résultats permettront d’adopter ce nouveau concept et d’améliorer les stratégies pour combattre les bactéries résistantes aux antibiotiques actuels.

Direct link to Lay Summary Last update: 05.01.2020

Responsible applicant and co-applicants

Publications

Publication
The multifaceted nature of antimicrobial peptides: current synthetic chemistry approaches and future directions
Gan Bee Ha, GaynordJosephine, RoweSam M, DeingruberTomas, SpringDavid (2021), The multifaceted nature of antimicrobial peptides: current synthetic chemistry approaches and future directions, in Chemical Society Reviews, 50, 7820-7880.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Prof. Martin Welch/Department of Biochemistry Great Britain and Northern Ireland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
3rd SCI-RSC symposium on antimicrobial drug discovery Poster Cleavable peptide-drug conjugate to modulate Pseudomonas aeruginosa quorum sensing. 15.11.2021 England-online event, Great Britain and Northern Ireland Gan Bee Ha;


Abstract

Antimicrobial resistance is increasing and seriously threatening public health. In this research proposal, we describe the development of novel antibiotics by assembling at least two drugs targeting different part of the bacteria into a single antibiotic through a nitroreductase or a beta-lactamase clivable motif. The latent peptide-drug conjugate will be bactericidal only after activation by a nitroreductase or a beta-lactamase. This project could pave the way for selective targeting of multidrug-resistant pathogens and thereby significantly reduce the likelihood of antimicrobial resistance.
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