Project

biosensor; genetically-encoded sensor; dopamine; behavior; fiber photometry; 2-photon; globus pallidus; prefrontal cortex

Lead
La dopamine (DA) est un neuromodulateur exprimé à travers de multiples régions du cerveau, connu pour ses rôles dans le comportement de récompense, la prise d'action et la fonction motrice. Ces nombreuses fonctions sont modulées par un large réseau de neurones dopaminergiques (DAergiques), issus de neuf grands groupes de cellules. Alors que les neurones DA du mésencéphale ventral innervent fortement le striatum dorsal et le noyau accumbens (NAc), la DA est également libérée de façon plus éparse dans de nombreuses régions, notamment le globus pallidus (GPe), le cortex préfrontal (PFC) ou le thalamus paraventriculaire (PVT).
Lay summary
Ainsi, un défi majeur pour les neuroscientifiques est la capacité à mesurer la DA dans des régions densément et faiblement innervées et à corréler les niveaux de DA in vivo avec le comportement. La capacité à répondre à ces questions dépend des technologies disponibles qui peuvent mesurer de manière fiable les processus DAergiques dans la tranche ou chez l'animal éveillé, même lorsque les concentrations de DA sont faibles. Récemment, Patriarchi et Tian ont développé des biodétecteurs pour la DA codés génétiquement, dLight1, qui permettent désormais de mesurer les changements de DA à une résolution de l'ordre de la dizaine de millisecondes, avec une affinité submicromolaire et une spécificité moléculaire élevée. Cependant, les biodétecteurs dLight1 doivent être améliorés pour les régions à faible innervation en DA. Ce projet propose donc de modifier les approches de détection DA existantes pour permettre le suivi ultrasensible de DA à faible concentration in vivo (objectif 1). Les propriétés du nouveau biodétecteur seront charactérisées à l'aide de méthodes de tranches et in vivo (objectif 2). Le nouveau capteur sera ensuite utilisé in vivo pour disséquer la dynamique de la libération de DA dans le GPe et le PFC pendant le comportement en utilisant la fibre optique (objectif 3). Ce projet permettra d'acquérir une première compréhension des rôles de la DA dans le comportement au sein du GPe ou PFC. De plus, ce travail générera un nouvel outil pour la communauté en permettant aux utilisateurs d'étudier la dynamique ultra-rapide de la DA dans des régions auparavant considérées comme inaccessibles.

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Last update: 14.09.2020

Active participation

Dopamine is a neuromodulator broadly expressed throughout the brain, best known for its roles in reward behavior, action learning and motor function. These many functions are modulated by a broad network of DA projection neurons, arising from nine major DAergic cell groups. While ventral midbrain DA neurons heavily innervate the dorsal striatum and nucleus accumbens (NAc), DA is also released in a sparser fashion in many regions including the globus pallidus (GPe), prefrontal cortex (PFC) or paraventricular thalamus (PVT). Thus, a key challenge for systems and behavioral neuroscientists is the ability to measure DA across densely and sparsely innervated regions and to correlate in vivo DA levels with relevant behavioral outputs. The ability to answer these questions is dependent on available technologies that can reliably monitor DAergic processes in the slice or the awake behaving animal, even when DA concentrations are low. Recently, Patriarchi and Tian developed genetically encoded DA biosensors, dLight1, which now allow to track fluorescent changes at a subsecond resolution, with submicromolar affinity and high molecular specificity. However, dLight1 sensors require improved properties for regions with low DA innervation. This project thus proposes to modify existing DA sensing approaches to allow ultrasensitive DA tracking in vivo (Aim 1). Response properties will be fully characterized using slice and in vivo methods (Aim 2). The new sensor will then be used in vivo to dissect the dynamics of DA release in the GPe and PFC during behavior using deep brain imaging (fiber photometry) (Aim 3). This project will allow to gain a first understanding of DA roles in behavior in the GPe or PFC. Moreover, this work will generate a novel tool for the community providing users with the ability to study ultrafast DA dynamics in regions previously deemed inaccessible.