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Non-canonical roles of connexin43 in cardioprotection

English title Non-canonical roles of connexin43 in cardioprotection
Applicant Kwak Brenda Renata
Number 189878
Funding scheme COST (European Cooperation in Science and Technology)
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Cardiovascular Research
Start/End 01.06.2020 - 31.05.2023
Approved amount 240'000.00
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Keywords (6)

connexin; cardiac microvascular endothelial cells; cardiac fibroblasts; cardioprotection; chronic hypoxia; ischemia and reperfusion injury

Lay Summary (French)

Lead
L’ischémie cardiaque est la cause principale de mortalité, représentant environ 15 millions de décès chaque année. En conséquence, de nouveaux traitements sont nécessaires pour protéger le cœur des dommages causés par l’ischémie-reperfusion afin de prévenir des complications délétères. Malgré des recherches intensives, il n’existe actuellement aucune thérapie permettant la cardioprotection chez l'homme. L’échec de la recherche translationelle peut être attribué à plusieurs facteurs : une méconnaissance du rôle d'autres cellules que les cardiomyocytes dans le processus pathologique et des modèles animaux qui ne prennent pas en compte les comorbidités fréquemment observées chez les patients souffrant d’ischémie cardiaque.
Lay summary

Contenu et objectifs du travail de recherche
La propagation des signaux électriques dans le cœur dépend de la communication intercellulaire grâce à des canaux entre les cardiomyocytes (jonctions gap). Ces jonction gap sont formées par la protéine connexine43 (Cx43, codée par le gène GJA1). La Cx43 se révèle être une importante actrice dans la cardioprotection. En effet, la réduction de l’expression ou l’inhibition de la Cx43 améliore l'issue de l’ischémie-reperfusion dans des modèles animaux. Cependant, la Cx43 est également exprimée dans d'autres types cellulaires que les cardiomyocytes, comme les cellules endothéliales et les fibroblastes. La contribution de ces cellules à la cardioprotection est pour l’instant inconnue. De nouvelles données soutiennent un rôle non-canonique de la Cx43, indépendant de sa fonction de canal jonctionnel, dans les pathologies cardiaques. En effet, différents stress cellulaires tels que l’ischémie ou l’hypoxie induisent l'expression d'une forme raccourcie de la Cx43 (GJA1-20k). L’hypoxie chronique, comme observée chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BOPC), est un facteur de confusion connue dans les maladies cardiovasculaires. Par exemple, une dysfonction des cellules endothéliales et des fibroblastes a été décrites dans la BOPC.
Le but de ce projet est d'étudier 1) l'effet de l’hypoxie chronique sur les fonctions non-canoniques de Cx43/GJA1-20k dans les cellules endothéliales et les fibroblastes cardiaques, et 2) d'évaluer si ces changements contribuent à l'issue de l’ischémie-reperfusion.

Contexte scientifique et social du projet de recherche
Ces études permettront d'obtenir de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents aux dommages créés par l’ischémie-reperfusion cardiaque ainsi que sur les effets d’une exposition chronique à l’hypoxie. Un gain de connaissance sur les conséquences des comorbidités permettrait de mieux cibler les traitements visant à la cardioprotection dans des groupes de patients spécifiques. Ces objectifs représentent le centre d’intérêt principal du COST action EU-CARDIOPROTECTION auquel ce projet est lié.

Direct link to Lay Summary Last update: 27.02.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Name Institute

Abstract

Treatment of acute myocardial infarction consists of procedures that allow the rapid return of blood flow to the ischemic zone of the myocardium to rescue heart muscle. Although it is essential to re-open the occluded coronary artery as early as possible, depending on the severity and the duration of ischemia as well as on the presence of co-morbidities, including chronic obstructive pulmonary disease (COPD), reperfusion may paradoxically lead to further complications involving acceleration of cell death, diminished contractile function, ventricular arrhythmias and heart failure. No effective therapy is currently available in clinics to protect the heart from ischemia-reperfusion injury. An ideal cardioprotective therapy should limit cell death and arrhythmias induced by ischemia-reperfusion. Action potential propagation in the heart depends on electrical coupling of cardiomyocytes by gap junction channels. These structures also permit the cell-to-cell spread of molecules critical for cell death or survival. Gap junction channels are formed by connexins (Cxs), ubiquitous proteins that assemble at the plasma membrane as connexons (hemi-channels). Newly formed connexons move laterally towards existing gap junctions where they then dock with their counterparts in neighboring cells. The predominant connexin between cardiomyocytes is Cx43. It is typically located at the intercalated disc in the ventricular myocardium, but can move to the lateral plasma membranes in response to ischemia. Cx43 is also expressed in other cell types in the heart such as endothelial cells and fibroblasts. Many studies have demonstrated that reducing Cx43 expression or inhibiting Cx43 channels improves the outcome of cardiac ischemia-reperfusion in vivo. Whether these beneficial effects may be exclusively attributed to Cx43 gap junction or hemi-channels in cardiomyocytes remains a matter of debate. Emerging data points to channel-independent roles for Cx43 in tissue homeostasis and disease. Such non-canonical functions of Cx43 include for instance the regulation of gene transcription through transcription factor hijacking or acting as a scaffolding protein for regulating the dynamics of other proteins at the cell membrane. However, the exact mechanism by which Cx43 regulates these cellular processes and what is their role in cardiac ischemia-reperfusion injury remains largely unknown. In this context, the recent discovery of Cx43 fragments generated by internal (alternative) translation is of particular interest. Interestingly, the expression of the GJA1-20k fragment is increased in response to cell stress such as hypoxia.In this project, we plan to study potential non-canonical functions of Cx43/GJA1-20k in ischemia-reperfusion (I/R) injury. Subdivided in four specific aims, we will investigate in this project how exposure to chronic hypoxia affects the non-canonical functions of Cx43/GJA1-20k in cardiac endothelial cells and fibroblasts, and how these changes may affect ischemia-reperfusion injury. The proposed investigations should provide new insights into the mechanisms underlying the pathogenesis of cardiac I/R injury as well as the effects of chronic hypoxia, as observed in COPD patients, on these mechanisms. Enhancing our knowledge onto the effects of co-morbidities may help to better adapt cardioprotective treatments to specific patient groups.
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