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New approaches to study T cell activation, differentiation and plasticity in humans

English title New approaches to study T cell activation, differentiation and plasticity in humans
Applicant Sallusto Federica
Number 189331
Funding scheme Project funding
Research institution Istituto di ricerca in biomedicina (IRB) Facoltà di scienze biomedice
Institution of higher education Università della Svizzera italiana - USI
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.01.2020 - 31.12.2023
Approved amount 1'135'869.00
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Keywords (5)

T helper subsets; Cytokine gene expression ; CRISPR/Cas9 gene editing; Transcription factors; T lymphocyte differentiation

Lay Summary (Italian)

Lead
Questo progetto si propone di aumentare le nostre conoscenze sulla funzione dei linfociti T. Queste cellule del sistema immunitario adattativo svolgono funzioni protettive contro differenti tipi di patogeni e mantengono la tolleranza verso antigeni self, ma possono anche provocare patologie, quali l’autoimmunità e le allergie.
Lay summary
Il sistema immunitario adattivo ha sviluppato meccanismi di protezione su misura contro diversi microbi. Le cellule T helper (Th) del sistema immunitario adattivo sono in grado di aiutare le cellule B a produrre anticorpi e i fagociti e le cellule T citotossiche ad eliminare gli agenti patogeni intracellulari. Queste diverse funzioni sono svolte da diversi tipi di cellule Th; per esempio le cellule Th di tipo 1 (Th1) mediano la protezione contro i batteri intracellulari, le cellule T di tipo 17 (Th17) mediano la protezione contro funghi e batteri extracellulari, e le cellule Th follicolari (Tfh) aiutano le cellule B a produrre anticorpi ad alta affinità contro i virus. L'obiettivo generale di questo progetto è quello di definire i meccanismi che determinano la diversità del destino delle cellule Th in risposta alle diverse classi di agenti patogeni, la relazione tra i diversi tipi di cellule Th e il grado di plasticità in fasi distinte di differenziazione. Per raggiungere questo obiettivo, ci proponiamo di integrare i nostri approcci analitici basati su culture cellulari con nuovi metodi per sondare l'intera eterogeneità funzionale delle cellule Th umane. Ci aspettiamo che questi studi amplieranno in modo significativo la nostra comprensione di base della biologia delle cellule Th, svelando ulteriori gradi di eterogeneità delle cellule Th effetrici e della memoria dell’uomo che rispondono a diverse classi di agenti patogeni, che è rilevante per lo sviluppo di vaccini. Aumenteremo anche conoscenze su aspetti fondamentali dell'attivazione e della differenziazione delle cellule T nell’ uomo e definiremo modalità di manipolazione del processo della differenziazione delle cellule Th per applicazioni terapeutiche.
Direct link to Lay Summary Last update: 10.01.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
170213 Studies on T cell activation, differentiation and plasticity in humans 01.10.2016 Project funding
182728 Lymphocyte T helper (Th) cell differentiation in patients with inborn errors of immunity to Mycobacterium and/or Candida species 01.01.2019 Project funding

Abstract

Surface markers have been widely used to define subsets of effector and memory T cells. The surface expression of different combinations of chemokine receptors (CXCR3, CCR4 and CCR6) has allowed us to identify and isolate subsets of human memory Th1, Th2 and Th17 cells and to discover new subsets of IFN-gamma producing T cells and IL-22-producing T cells. It is however evident that heterogeneity of memory T cells is higher and there is a need to develop approaches for the identification of phenotypically and functionally distinct subsets that are relevant in the context of the immune response to different classes of pathogens or in different pathological conditions. The overall goal of this project is to define the molecular basis of human CD4+ T cell heterogeneity, which represents a fundamental aspect of the immune response. In particular we aim at identifying the mechanisms that determine T cell fate diversity in response to different classes of pathogens, the lineage relationship between different fates, and the degree of plasticity at distinct stages of differentiation. To achieve this goal, we propose to complement our well-established cell culture-based analytic approaches with new powerful methods to probe the whole functional heterogeneity of human T cells at the level of epigenome, transcriptome and proteome. We will also use recently developed gene editing methods to dissect pathways of naive T cell activation and differentiation, to resolve the level of plasticity and commitment of memory T cells, and to define the role of signal strength in T cell activation, differentiation, and function. We expect that these studies will significantly expand our basic understanding of T cell biology by unraveling further degrees of heterogeneity in human effector and memory T cells responding to different classes of pathogens, which is relevant for vaccine design. We will also gain knowledge on fundamental aspects of T cell activation and differentiation in humans and define ways how to manipulate the process for therapeutic applications.
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