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Conserved transcriptional networks of tubulogenesis - towards a mechanistic understanding of renal malformations.

English title Conserved transcriptional networks of tubulogenesis - towards a mechanistic understanding of renal malformations.
Applicant Lienkamp Soeren
Number 189102
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Anatomisches Institut Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Embryology, Developmental Biology
Start/End 01.08.2020 - 31.07.2024
Approved amount 700'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Embryology, Developmental Biology
Pathophysiology

Keywords (5)

direct reprogramming; CAKUT; Xenopus; renal development; genetic kidney disease

Lay Summary (German)

Lead
Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan des Körpers. Dennoch gibt es große Lücken im Verständnis der grundlegenden molekularen Prozesse, die die embryonale Entwicklung dieses lebenswichtigen Organes steuern. Dieses Projekt soll einen Beitrag zum besseren Verständnis der normalen Nierenentwicklung und den Ursachen für Nierenfehlbildungen leisten.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Aufbau und Funktion der Nieren aller Wirbeltiere sind trotz stark variierender Lebensräume sehr ähnlich. Ziel dieses Projekts ist es, die grundlegenden, evolutionär konservierten Prozesse zu verstehen, die zur Anlage der Nieren führen und für die Bildung der spezialisierten Nierentubulusabschnitte verantwortlich sind. Hierzu werden wir systematisch die Genexpression während der Nierenentwicklung von Kaulquappen untersuchen, um Faktoren zu finden, die sowohl in Amphibien als auch in Säugetieren die Bildung der Tubulusabschnitte kontrollieren. Wir werden testen, ob diese Faktoren bei der Umwandlung von Gewebezellen (Fibroblasten) zu Nierenzellen (direktes Reprogrammieren) eingesetzt werden können. Zudem werden wir untersuchen, welchen Einfluss Mutationen, die bei Patienten mit Nierenfehlbildungen auftreten, auf die Funktion der kodierenden Proteine haben.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Dieses Projekt verfolgt das Ziel, grundlegende Prozesse der Nierenentwicklung besser zu verstehen. Dieses Wissen ist aber auch essentiell, um die molekularen Ursachen von angeborenen Nierenfehlbildungen zu klären. Fehlbildungen der Nieren und urinableitenden Organe sind die häufigste Ursache für Nierenversagen im Kindesalter. Daher besteht ein dringender Bedarf nach neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen, die durch ein mechanistisches Verständnis der Nierenentwicklung ermöglicht werden.

Direct link to Lay Summary Last update: 08.01.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
189781 A photo-manipulation unit for high precision, 3-dimensional photoactivation and laser ablation on a multi-view light sheet microscope setup 01.12.2019 R'EQUIP

Abstract

Summary of the research plan:The kidney is the main excretory organ in all vertebrates. Despite huge variation in habitats, the principal building blocks of the renal system are fundamentally conserved among vertebrates. There is strong evidence, that the core molecular mechanisms guiding renal development are equally conserved. Although some essential players are known, there are still wide gaps in understanding of how nephron progenitor tissue is specified and how the patterning of renal tubules into distinct segments is orchestrated in vertebrates. The objective of this project will be to uncover core transcriptional control mechanisms of kidney specification, tubule segmentation, and their role in inherited forms of renal malformations. We will use two complementary systems; the Xenopus model will identify phylogenetically conserved transcriptional programs in early nephrogenesis. In addition, we will test the ability of transcription factors to enhance direct reprogramming of mammalian cells. Transcription factors are frequently implicated in the cause of inherited renal malformations (congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT). However, it is unknown how specific mutations of individual patients impact the function and target specificity of these factors. Therefore, we will ultimately analyze the effect of mutations in HNF1B using these two systems.Aim 1: Map the core transcriptional circuitry of early nephrogenesis.We will profile the temporal changes of the embryonic renal transcriptomes of Xenopus tadpoles and ectopically induced renal tissue in explant cultures (embryonic renal organoids). We aim to identify evolutionary conserved transcriptional regulators and functionally test the hypothesis that their hierarchical relationships control nephron formation.Aim 2: Identify transcriptional control mechanisms of tubule segmentation.We will obtain spatial transcriptome profiling of tubular segments shortly before and after differentiation. We will identify segment fate specification factors and functionally validate them in vivo. We will further test the hypothesis that such factors can also enhance segment-specific cell fate during direct reprogramming of mammalian cells to renal epithelial tissue.Aim 3: Characterize HNF1B mutations detected in CAKUT patients.We will functionally analyze pathogenic patient mutations of HNF1B that lead to renal malformations. We aim to profile the changes in target gene activation or repression on a transcriptome wide level. We will identify how HNF1B acts in renal development and how pathogenic mutations lead to CAKUT. Our findings will provide insights into transcriptional regulatory mechanics of kidney organogenesis relevant to the understanding of genetic renal malformations, and may improve the engineering of newly generated renal cells for in vitro disease modeling.
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