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Exploiting metabolic liabilities in leukemic stem cells for targeted therapy of myeloid malignancies

English title Exploiting metabolic liabilities in leukemic stem cells for targeted therapy of myeloid malignancies
Applicant Nageswara Rao Tata
Number 189090
Funding scheme Project funding
Research institution Kantonsspital St.Gallen Clinic for Medical Oncology and Hematology
Institution of higher education Cantonal hospital of St.Gallen - KSPSG
Main discipline Experimental Cancer Research
Start/End 01.05.2020 - 30.04.2024
Approved amount 632'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Experimental Cancer Research
Physiology : other topics

Keywords (8)

Acute myeloid Leukemia (AML); Metabolic reprogramming; Metabolic biomarkers; JAK2, CALR, and MLL-AF9; Hematopoietic stem and progenitors; Myeloproliferative neoplasms (MPN); Therapeutic targeting; Leukemic stem cells

Lay Summary (German)

Lead
Stoffwechselabhängigkeiten von leukämischen Stammzellen als neuen Angriffspunkt für Therapien der myeloischen Leukämien
Lay summary

Trotz detaillierter Kenntnisse der Mutationen in myeloischen Leukämien, ist relativ wenig bekannt, wie krankheitsauslösende leukämische Stammzellen überleben und sich vermehren können während der Entstehung und dem Fortschreiten der Leukämie. Darüber hinaus sind die derzeitigen Therapien, welche basierend auf den Mutationen entwickelt wurden, nicht heilend. Dies macht die Notwendigkeit deutlich, die spezifischen Abhängigkeiten von leukämischen Stammzellen aufzuklären, um Strategien für eine gezielte Therapie myeloischer Leukämien zu entwickeln. Weil das bösartige Verhalten leukämischer Stammzellen unabhängig von den zugrunde liegenden Mutationen von Veränderungen im Stoffwechsel abhängen kann, zielt dieses Forschungsvorhaben darauf ab, Besonderheiten des Stoffwechsels leukämischer Stammzellen mittels Mausmodellen und Blut- und Knochenmarkproben von Patienten mit myeloischen Leukämien zu untersuchen um Therapie relevante Eigenschaften aufzuklären. Des Weiteren wird dieses Forschungsprojekt untersuchen, ob Veränderungen von Stoffwechselprodukten im Blut als neue Biomarker für myeloischer Leukämien dienen können. Durch diese Studie erwarten wir, Stoffwechsel basierte Therapieansätze als Einzelwirkstoffe oder als Kombinationstherapien und funktionelle Biomarker zu identifizieren, die unsere Möglichkeiten, der Entstehung und dem Fortschreiten myeloischer Leukämien entgegenzuwirken und das Patientenbefinden zu verbessern, erweitern werden.

Direct link to Lay Summary Last update: 26.03.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

Exploiting metabolic liabilities in leukemic stem cells for targeted therapy of myeloid malignanciesDespite detailed knowledge on genetic drivers of myeloid malignancies, relatively little is known about how disease propagating leukemic stem cells strive to sustain during disease initiation and progression. Moreover, current therapies designed to target genetic drivers are not curative. This highlights the necessity for elucidating leukemic stem cell specific dependencies to design strategies for targeted therapy of myeloid malignancies. Reasoning that the malignant differentiation program driven by diverse mutagenic events in mutant stem cells relies on metabolic reprogramming, which might represent a commonly dysregulated node, this proposal aims to interrogate metabolic specificities of myeloid leukemic stem cells to elucidate properties relevant to therapeutic intervention. This proposal will: i) define specific metabolic dependencies and vulnerabilities of leukemic stem cell clones, ii) reveal the relative contribution of splenic extramedullary hematopoiesis in malignant hematopoiesis, and iii) inform whether systemic metabolic alterations can be harnessed as new biomarkers of myeloid leukemias. The proposed study also involves primary patient samples to corroborate the findings obtained with the mouse models of myeloid leukemia and thus provide relevance to human leukemia. Through this work, we expect to identify metabolism based therapeutic approaches as single agents or as combination therapies and functional biomarkers, which will increase our possibilities to counteract the development and progression of myeloid malignancies and to improve patient outcome.
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