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Mechanisms of CD4+ T cell heterogeneity: how do T cells decide?

English title Mechanisms of CD4+ T cell heterogeneity: how do T cells decide?
Applicant King Carolyn
Number 187200
Funding scheme SNSF Professorships
Research institution Departement Biomedizin Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.01.2020 - 31.12.2021
Approved amount 794'557.00
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Keywords (7)

TFH; CD4+ T cell; TCR affinity; memory; infection; Th1; asymmetric division

Lay Summary (German)

Lead
Erfolgreiche Impfung beruht auf der Bildung von protektiven Antikörpern. Wir haben eine neue Impfstrategie konzipiert, welche mehrheitlich die Bildung einer spezialisierten Subpopulation von „antikörper-helfenden“ T-Zellen induziert. Das Ziel dieses Projektes ist den zellulären Mechanismus und das translationale Potenzial dieser Erkenntnisse zu untersuchen.
Lay summary

Die Generierung von Antikörpern beruht auf den Interaktionen zwischen B-Zellen und follikulären T-Helferzellen (TFH), eine spezialisierte Subpopulation von „antikörper-helfenden“ Zellen. Zurzeit ist ein geringes Verständnis vorhanden, wie Impfungen die Differenzierung und Erhaltung von TFH -Zellen induzieren. Eine Erschwernis ist, dass TFH -Zellen überlappende phänotypische Eigenschaften von anderen T-Helferzellen annehmen können abhängig von der Immunisierungsstrategie oder der Infektionsart (viral, bakteriell oder parasitär). Folglich ist eine offene Frage in der TFH Biologie wie stabil das TFH Zellschicksaal ist, und wie TFH -Plastizität zu unterschiedlichen Typen von Immunzellantworten beitragen könnte.  

Mithilfe eines Infektionsmodells an Mäusen haben wir eine Impfstrategie entwickelt welches die Generierung von langlebigen TFH - Gedächtniszellen induziert. Durch Infizierung von geimpften Mäusen mit einem chronischen Virus konnten wir demonstrieren, dass die Qualität des CD4-Gedächtniszellen-Kompartiment ein wichtiger Mediator von Wirtsschutz gegenüber Pathologie ist. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass TFH Gedächtniszellen ein immenses Expansions- und Differenzierungspotenzial beibehalten und eine einzigartige metabolische Gen-Signatur exprimieren. Zusätzlich haben wir Aufzeichnungs- und Analyseprozesse für ein Zeitraffer-Mikroskop etabliert um die Dynamik und Differenzierung von individuellen T-Zellen in vitro zu untersuchen.

Wir haben 3 spezifische Ziele:

Ziel 1: Den zellulären Mechanismus der impf-induzierten TFH -Effektorzellausrichtung und dem daraus resultierend Schutz des Wirtes während einer chronischen viralen Infektion zu untersuchen.

Ziel 2: Die Auswirkungen der Beeinflussung von metabolischen Prozessen auf die Erhaltung und Funktion von TFH -Gedächtniszellen zu untersuchen.

Ziel 3: Die etablierten Aufzeichnungs- und Analyseprozesse für das Zeitraffer-Mikroskop zu nutzen um das Timing und Dynamik der T-Zell Schicksalsentscheidung zu erforschen.
Direct link to Lay Summary Last update: 16.12.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
157520 Mechanisms of CD4+ T cell heterogeneity: how do T cells decide? 01.01.2016 SNSF Professorships

Abstract

The primary interest of our lab is to investigate how individual naïve T cells give rise to different types of effector and memory T cell subsets. In particular, we are interested in characterizing the flexibility versus stability of various T cell lineages, including Th1 and T follicular helper (Tfh) cell fate. We have designed a novel vaccination strategy that induces the biased generation of TFH effector and memory cells. By challenging vaccinated mice with chronic viral infection we demonstrated that the quality of the CD4 memory T cell compartment is an important mediator of host protection versus pathology. We further determined that TFH memory cells are long-lived, maintain extensive expansion/differentiation capacity, and express a unique metabolic gene signature typically associated with effector T cells and trained innate immune cells. Finally, we established a time-lapse microscopy acquisition and analysis pipeline to assess the dynamics of T cell differentiation in vitro. Using this platform, we have begun to tease apart the experimental conditions required for early T cell fate diversification by asymmetric division. Based on these observations we have 3 specific aims:AIM 1: to examine the cellular mechanisms underlying vaccine induced TFH effector cell bias and subsequent host protection during chronic viral infection; AIM 2: to investigate the contribution of cAMP, cholesterol and amino acid transport in the maintenance and function of TFH memory cells; AIM 3: to determine the role of cell density/TCR signaling and inflammatory cytokines on asymmetric division and to assess the relationship between asymmetric division and T cell fate.
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