Project

Discipline

Immunotherapy; T cells; Melanoma; Vaccine; CTLA4/PD1 blockade

Lead
Im Gegensatz zu vielen Infektionskrankheiten kann Krebs ausser wenigen Ausnahmen bislang nicht mittels Impfung verhütet oder bekämpft werden. Ein Grund dafür ist, dass zur Bekämpfung des Melanoms eine ausserordentlich kraftvolle Armee von Killer T-Zellen notwendig wäre : Klassische Impfungen sind dazu aber kaum in der Lage und schützen vor allem durch Antikörper. Wir haben daher eine Strategie entwickelt, um durch neuartige Impfvektoren, die auf Viren basieren, solche spezifischen Killer T-Zellen zu aktivieren.
Lay summary
Seit vielen Jahrzehnten ist bekannt, dass das Lymphozytäre Choriomeningitis Virus ( LCMV ) Killer T-Zellen aussergewöhnlich gut stimuliert. Wir haben daher eine Strategie entwickelt, um LCMV ungefährlich zu machen und gleichzeitig Bestandteile von Krebszellen in dieses einzusetzen. Erste Daten zeigen, dass wenn ein solches verändertes und ungefährliches Virus an Mäuse verabreicht wird, übertrug sich die Fähigkeit zur Killer T Zell Stimulation auf den Bestandteil des Tumors und übertraf in Zahl und Qualität jene der bisher bekannten Impfstoff-Träger. In dem vorgeschlagenen Projekt studieren wir im Detail gegen welche Bestandteile des Tumors wir impfen müssen und welche Mechanismen es ermöglichen, dass die Killer T-Zellen den Tumor zerstören. Am Anfang konzentrieren wir uns dabei auf die Bestandteile, die von Melanozyten produziert werden. Melanozyten sind die normalen Zellen in der Haut, die uns vor dem Sonnenlicht schützen und als Melanom bezeichnet werden, wenn sie bösartig entarten. Eine Zerstörung aller Zellen, die Komponenten von Melanozyten enthalten, wird neben Melanomzellen auch einen Teil von normalen Melanozyten töten. Deshalb konstruieren wir parallel auch Impfstoffe, die nur solche Killer T-Zellen stimulieren, die spezifisch gegen Melanombestandteile gerichtet sind. Dabei wird die genetische Information des Tumors entschlüsselt und mit normalen Melanozyten verglichen. In den neuartigen Impfstoff bauen wir dann nur die Bestandteile ein, die nötig sind, um das Melanom zu bekämpfen.  In einer Kohorte von Melanompatienten, die mit Checkpoint Inhibitoren behandelt werden und eine ausserordentlich gute Antwort zeigen, studieren wir die Antwort gegen Melanomantigene und vergleichen diese mit den Antworten, die wir durch den Impfstoff erzeugen können.

Direct link to Lay Summary

Last update: 05.04.2020

Number	Title	Start	Funding scheme

The growing incidence of melanoma is an increasing threat, and effective treatment options for advanced forms of melanoma are scarce. Although recently approved targeted- and immunotherapies have shown objective beneficial effects in metastatic melanoma, in most cases the disease still relapses. In this project we are interested to understand the differences of immune responses against on one side vaccine vector intrinsic epitopes compared to tumor associated antigens consisting of classical melanoma antigens (melanA, gp100, trp2) and also recently characterized neoepitopes (emerged through de novo mutations in rapidly evolving tumor cells) - all provided by the same vaccine. These antigens will be presented in the context of the non-propagating recombinant lymphocytic choriomeningitis or adenovirus based vaccine vectors. For both of them we have well described Db restricted epitopes: FQPQNGQFI (NP396), FALSNAEDL (dbp43) respectively. In order to further increase the potency of the T cell immune response we will combine these with prime-boost immunizations using DNA plasmid, vaccinia virus, listeria vaccine vectors against the same antigens. Specifically we will pursue the following goals:1) To understand the topographic distribution and quality of simultaneously vaccine-induced T cells against auto-, neo- and foreign antigens in different immune compartments (skin, lymph nodes, blood, and spleen) in relation to the route of immunization over time.2) To characterize the behavior of anti-tumor and anti-virus T cells after tumor respectively virus challenge not only in the immune compartments but also in the tumor and its microenvironment using classical immunological assays and single cell real-time PCR.3) To unravel the effect of currently used immune activators (CTLA-4 and PD-1 blocking antibodies) on tumor and virus (EBV, CMV, Influenza) specific T cells in patients.A completion of these experiments may stimulate a discussion on thinking of a paradigm change in terms of prophylactic melanoma vaccination in high-risk individuals (Breslow >2mm and positive sentinel lymph node) instead of therapeutic immunotherapy in end stage melanoma.