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A versatile technology platform for identification and development of novel bio-antibiotics

English title A versatile technology platform for identification and development of novel bio-antibiotics
Applicant Seeger Markus
Number 187170
Funding scheme Bridge - Discovery
Research institution Institut für Medizinische Mikrobiologie Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Biochemistry
Start/End 01.04.2020 - 31.03.2023
Approved amount 884'068.00
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All Disciplines (5)

Discipline
Biochemistry
Biomedical Engineering
Infectious Diseases
Experimental Microbiology
Biophysics

Keywords (9)

gram-negative pathogens; BamA; NestLink; sybodies; binder development; antibiotics; nanobodies; Antibiotic resistance; ESKAPE pathogens

Lay Summary (German)

Lead
Infektionen mit Gram-negative Bakterien sind besonders schwierig zu behandeln, da diese Bakterien über zwei Zellmembranen verfügen und daher Antibiotika nur in kleiner Menge in die Zelle hineinlassen. Zudem werden die wichtigen Erreger Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa zunehmend resistent gegenüber gängigen Antibiotika. Dennoch verfügen Gram-negative Bakterien über eine bekannte Schwachstelle; das Protein BamA sitzt in der äusseren Membran und ist für das Überleben des Bakteriums unabdingbar. Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung sogenannter «bio-antibiotics», welche die Funktion von BamA in der äusseren Membran inhibieren.
Lay summary

Inhalt und Ziel des Forschungsprojekts

Das primäre Ziel ist die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Gram-negative Bakterien, welche wir «bio-antibiotics» nennen. Dabei handelt es sich um kleine Antikörperfragemente, auch Nanobodies genannt. Wir verwenden molekularbiologische Methoden, um aus grossen Nanobody-Bibliotheken jene Nanobodies herauszufischen, welche an das äussere Membranprotein BamA binden können. Insbesondere verfügen wir über eine neuartige Technologie namens NestLink, welche uns erlaubt, mehrere Tausend Nanobodies auf Bindung im zellulären Kontext zu testen. Diejenigen Nanobodies, welche so als BamA-Binder identifiziert wurden, werden dann auf ihre antibiotische Wirkung getestet. Nanobodies, welche das Wachstum von Bakterien hemmen, gelten als sogenannte «Lead»-Moleküle und werden in präklinische und klinische Forschung gebracht.

 

Wissenschaftlicher und Gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojektes

Klassische Antibiotika sind kleine chemische Moleküle, welche breit einsetzbar und günstig herzustellen sind. Leider hat die Verwendung von Antibiotika über mehrere Jahrzehnte hinweg zu einer bedrohlichen Verbreitung von Antibiotikaresistenzen geführt. Antibiotikaresistenz gilt als ein drängendes Problem unserer Zeit und bedroht die Errungenschaften der modernen Medizin. Ein wichtiges Merkmal unserer neuen «bio-antibiotics» ist deren Spezifizität auf eine definierte Bakterienspezies. Dadurch werden die pathogenen Erreger spezifisch bekämpft und die Darmflora geschont. Die Entstehung und Verbreitung von Resistenzen wird zudem eingeschränkt. Zu guter Letzt erarbeiten wir uns mit diesem Projekt eine versatile Technologieplattform, um auch für zukünftige Erreger in kurzer Zeit neue Antibiotika entwickeln zu können. Dadurch erlangen wir die Fähigkeit, auf neue bakterielle Resistenzmechanismen schnell zu reagieren. Der natürlichen Evolution der Bakterien setzen wir demnach die künstliche Evolution von geeigneten Bindermolekülen entgegen.

Direct link to Lay Summary Last update: 04.05.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Mutasynthetic Production and Antimicrobial Characterization of Darobactin Analogs
Böhringer Nils, Green Robert, Liu Yang, Mettal Ute, Marner Michael, Modaresi Seyed Majed, Jakob Roman P., Wuisan Zerlina G., Maier Timm, Iinishi Akira, Hiller Sebastian, Lewis Kim, Schäberle Till F. (2021), Mutasynthetic Production and Antimicrobial Characterization of Darobactin Analogs, in Microbiology Spectrum, 9(3), 1.

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
167125 The molecular mechanism of outer membrane protein insertion by BamA and its role as a target for novel antibiotics 01.01.2017 NRP 72 Antimicrobial Resistance
177368 Rapid diagnostics of blood stream infections using synthetic nanobodies 01.03.2018 NRP 72 Antimicrobial Resistance

Abstract

The rise of multidrug-resistant bacteria threatens the achievements of modern medicine. Particularly problematic in this context is the increasing resistance of the pathogens Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Antibiotics with novel modes of action are urgently needed to combat these bacterial species. We will establish a technology that enables the identification of high-affinity binders for targets on the surface of these pathogens. These binders are potential novel antibiotics. As a key application, we will target the outer membrane protein insertase BamA. Using the platform, we will select single-domain antibodies, which will be generated either by immunization of alpacas (nanobodies) or in vitro from synthetic nanobody libraries (sybodies), and we will then screen large libraries of such binder molecules for antibiotic activity. We refer to such biomolecular drugs against pathogenic bacteria as “bio-antibiotics”. Our technology platform rests on two pillars. In a first step, sybody and nanobody selections are carried out against a purified sample of the target. Notably, only a small subset of the resulting binders will bind the OMP targets in the native context of the bacterial outer membrane, where some accessible epitopes are covered underneath a dense lipopolysaccharide layer. Therefore, in a second step our recently developed binder screening and characterization technology NestLink is applied, which is uniquely available to the Seeger lab. NestLink allows to deep-mine an enriched binder pool in a single experiment, which is impossible by conventional technologies. The utility of our bio-antibiotic technology platform will be demonstrated by the identification of lead molecules that inhibit the growth of clinical Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa strains. Suitable lead molecules will enter pre-clinical trials to treat life-threatening blood stream infections and frequently observed urinary tract infections.
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