Project

Axon-glial interactions; Myelinated axons; Energy metabolism; In vivo two-photon imaging; Oligodendrocyte; Genetically encoded sensors; Neurodegenerative disease

Lead
Untersuchung der Versorgungsfunktion der Oligodendrozyten für die Aufrechterhaltung der neuronalen Integrität und ob eine mangelnde Energieversorgung der Nervenzellen den Krankheitsverlauf neurodegenerativer Erkrankungen fördert.
Lay summary
Im Gehirn gibt es neben den Nervenzellen auch Gliazellen. Oligodendrozyten stellen eine wichtige Gruppe der Gliazellen dar und bilden mit ihren Fortsätzen Myelinscheiden, mit welchen sie die Nervenfasern umhüllen. Sie sind wichtig für eine normale Hirnfunktion, erhöhen die Geschwindigkeit der Erregungsleitung entlang der Nervenfasern, und unterstützen langfristig deren Integrität. Beschädigungen der „weißen Substanz” finden sich bei vielen neurologischen Erkrankungen, wie z.B. bei Leukodystrophie, Amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose oder Morbus Alzheimer. Defekte von Nervenfasern werden häufig als krankheitsfördernde Komponente diskutiert. Es wurde vor Kurzem gezeigt, dass Oligodendrozyten den Energiestoffwechsel der Axone (=Nervenfasern) unterstützen können, indem sie z.B. Laktat, das Abbauprodukt von Glukose, den Nervenzellen für die ATP-Produktion bereitstellen. Aber es ist weitgehend unklar, wie diese zelluläre Interaktion und Stoffwechselversorgung zwischen Myelin und Nervenfasern reguliert wird und ob Fehlfunktionen in der metabolischen Axon-Oligodendrozyten Kopplung den Krankheitsverlauf neurodegenerativer Erkrankungen fördern oder sogar auslösen. Mittels neuer bildgebender Verfahren für die Untersuchung des zellulären Stoffwechsels, werden wir die Mechanismen der Energieversorgung der Axone und die Rolle der Oligodendrozyten genauer untersuchen. Ausserdem wollen wir aufzeigen, wie Entzündungsprozesse im Gehirn, welche bei neurologischen Erkrankungen häufig beobachtet werden, die Versorgungsfunktion der Oligodendrozyten und den Energiestoffwechsel der Nervenzellen und der Nervenfasern beeinträchtigt. Dies wird es uns erlauben, die bisher wenig erforschte Versorgungsfunktion der Oligodendrozyten ganz neu zu betrachten und unser Verständnis, ob eine mangelnde Energieversorgung der Nervenzellen aufgrund von Fehlfunktionen in benachbarten Gliazellen bei Erkrankungsprozessen eine Rolle spielt, in Zukunft verbessern.

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Last update: 21.11.2019

Oligodendrocytes (OLs) insulate axons with myelin sheaths and enable fast axonal conduction. OLs are also critical in maintaining long-term axonal integrity and hence neuronal survival throughout life. White matter injuries are associated with a wide range of central nervous system (CNS) pathologies such as multiple sclerosis (MS), spinal cord injury, stroke and leukodystrophies. Our recent studies suggest that glycolytic OLs provide axons with substrates to support axonal energy demands. This novel physiological function between OLs and axons unlocks the exciting possibility that dysfunctions in axon-OL metabolic coupling cause axonal damage and thus could contribute to the initiation of neurodegenerative diseases. The overall goal of this project is to elucidate how axon-OL interactions govern the energy metabolism of myelinated axons, and to determine how inflammatory and age-associated oxidative stress-induced perturbations in axon-OL metabolic coupling contributes to neurodegenerative diseases such as in MS and Alzheimer’s disease (AD). In particular, we aim to investigate molecular and cellular mechanisms regulating metabolic support to myelinated axons in different white matter regions using state-of-the-art quantitative imaging techniques, and to study axon-OL interactions and metabolite fluxes in unmyelinated shiverer mice. Moreover, we will examine how oxidative stress induced by inflammatory demyelination impacts axonal and neuronal energy homeostasis in vivo further explore whether early deficits in axon-OL metabolic coupling associate with disease onset and/or progression in mouse models of AD. The results obtained from our studies will shed light on how myelinated axons receive lactate and/or glucose from associated glial cells and whether myelination itself alters axonal energy requirements and creates dependency for glial metabolic support. We will also provide more insight into how axons and neurons change their energy homeostasis in response to acute inflammatory demyelination and if oxidative-stress mediated alterations in white matter energy metabolism and axon-OL dysfunctions are a feature in early disease stages of neurodegenerative diseases.