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Microglial activation in Complement C4-stratified schizophrenic patients and in a mouse model of C4 overexpression (NEURON-119 microSCHIZ)

English title Microglial activation in Complement C4-stratified schizophrenic patients and in a mouse model of C4 overexpression (NEURON-119 microSCHIZ)
Applicant Zuber Benoît
Number 185536
Funding scheme ERA-NET NEURON
Research institution Institut für Anatomie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.01.2020 - 31.12.2022
Approved amount 230'262.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Neurophysiology and Brain Research
Neurology, Psychiatry

Keywords (4)

schizophrenia; microglia; translational research; inflammation

Lay Summary (French)

Lead
La schizophrénie (SZ) est un trouble répandu et grave, mais son traitement souffre d'un manque de progrès. Des études d'association génétique récentes ont identifié des régions génomiques associées à la SZ, dont beaucoup correspondent au complexe majeur d'histocompatibilité. En particulier, les variants génétiques conférant une forte expression de C4, membre de la cascade classique du complément, sont fortement associés à la SZ. Les cellules microgliales font partie du système immunitaire inné du cerveau et peuvent être activées par des défis immunitaires, en particulier par C3a, en aval de C4 dans la cascade du complément. Des altérations microgliales ont été observées dans des sous-ensembles de patients SZ.
Lay summary

Nous avons également observé l'activation microgliale dans un nouveau modèle murin d'expression élevée de C4 dans le cortex préfrontal, ainsi que des altérations neuronales cohérentes avec celles observées dans le cerveau de patients atteints de SZ. Nous émettons l'hypothèse qu'une forte expression de C4 active la microglie, donnant ainsi lieu à des endophénotypes neuronaux associés à la SZ. Pour examiner cette hypothèse, nous proposons une approche multidisciplinaire associant des cliniciens et des scientifiques des sciences fondamentales de cinq équipes de recherche européennes. Chez l’homme, nous analyserons les corrélations entre la génétique C4 et la gravité de la maladie, ce qui permettra à l’imagerie PET-Scan chez des patients stratifiés avec C4 d’analyser l’activation microgliale. En parallèle, nous étudierons, dans un modèle murin d'expression élevée en C4, les interactions entre neurones et cellules microgliales activées par PET-Scan, électrophysiologie, imagerie in vivo à 2 photons, microscopie électronique à balayage frontal du bloc en série et études comportementales. En outre, la suppression génétique des récepteurs C3a dans les cellules microgliales et les traitements pharmacologiques visant à réduire l'activation microgliale permettront de tester le rôle causal des cellules microgliales dans d'autres phénotypes associés à la SZ et d'évaluer la réversibilité de ces phénotypes. En combinant des études humaines avec l'utilisation d'un nouveau modèle préclinique et l'expertise multidisciplinaire de notre consortium, nous étudierons la relation entre l'activation microgliale et d'autres biomarqueurs de la SZ avec une profondeur sans précédent. Nous nous attendons à ce que notre approche de recherche translationnelle nous permette de démêler les mécanismes à l'origine de la SZ et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Direct link to Lay Summary Last update: 11.09.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
150823 Serial block face SEM 01.12.2013 R'EQUIP
198524 Cryo-focused ion beam scanning electron microscope to prepare cells for visualising their molecular architecture by electron cryo-tomography 01.11.2021 R'EQUIP

Abstract

Schizophrenia (SZ) is a prevalent and severe disorder but its treatment has suffered from a lack of progress. Recent genetic association studies identified SZ-associated genomic regions, many of which map onto the major histocompatibility complex. In particular, genetic variants conferring high expression of C4, a member of the classical complement cascade, are strongly associated with SZ. Microglial cells are part of the brain innate immune system and can be activated by immune challenges, in particular by C3a, downstream of C4 in the complement cascade. Microglial alterations have been found in subsets of SZ patients. We also observed microglial activation in a novel mouse model of elevated C4 expression in the prefrontal cortex, along with neuronal alterations consistent with those observed in the brain of SZ patients. We hypothesize that high C4 expression activates microglia, thereby giving rise to SZ- associated neural endophenotypes. To examine this hypothesis, we propose a multidisciplinary approach involving clinicians and fundamental scientists from five European research teams. In humans, we will analyze the correlations between C4 genetics and disease severity, which will allow PET-Scan imaging in C4-stratified patients to analyze microglial activation. In parallel we will investigate, in a mouse model of high C4 expression, the interactions between neurons and activated microglial cells using PET-Scan, electrophysiology, in vivo 2 photon imaging, serial block face-scanning electron microscopy, and behavioral studies. Furthermore, genetic deletion of C3a receptors in microglial cells and pharmacological treatments aiming at decreasing microglial activation will allow us to test the causal role of microglial cells in other SZ-associated phenotypes, and to assess the reversibility of these phenotypes. By combining human studies with the use of a novel pre-clinical model and the multidisciplinary expertise of our consortium, we will investigate the relationship between microglial activation and other biomarkers of SZ with unprecedented depth. We expect that our translational research approach will allow us to unravel SZ-causing mechanisms and to provide new therapeutic strategies.
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