Project

Discipline

alcohol dependence; serotonin; Psilocybin

Lead
Diese translationale Studie untersucht die Mechanismen sowie die klinische Wirksamkeit von Psilocybin bei Alkoholabhängigkeit.
Lay summary
Weltweit konsumieren mehr als 2 Milliarden Menschen Alkohol. Fast 60 Millionen EU-Bürger leiden an schädlichem Alkoholkonsum und 23 Millionen Europäer leiden an Alkoholabhängigkeit. Zugelassene pharmakologische Behandlungen für Alkoholabhängigkeit sind in ihrer Wirksamkeit begrenzt, und neue Medikamente sind dringend nötig. Im letzten Jahrzehnt stieg die Hoffnung, dass Fortschritte in der Neurowissenschaft bald zu neuartigen Therapien für Alkoholabhängigkeit führen würden. Mehrere neuartige Mechanismen, die aufgrund präklinischer Daten vielversprechend zu sein schienen, konnten jedoch nicht auf den Menschen übertragen werden. Mit unserer Studie werden wir dazu beitragen, die Zuverlässigkeit der präklinischen akademischen Forschung zu verbessern und damit die klinische Anwendung der Ergebnisse zu ermöglichen. Unser Konsortium untersucht die neurobiologischen Grundlagen der Alkoholabhängigkeit und die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten. Durch die Verwendung eines einzigartigen DSM-5-basierten Rattenmodells für Alkoholabhängigkeit und die Implementierung des neuartigen Konzepts der randomisierten multizentrischen präklinischen Phase-II-Testung bei Labortieren werden wir in der Lage sein, aussagekräftige und übersetzbare Ergebnisse für die nachfolgenden kostenintensiven Phase-II / III-Tests zu liefern. Mit diesem Ansatz und der Integration experimenteller Humanstudien werden wir die Wirksamkeit von Psilocybin zur Behandlung von Alkoholsucht testen und den zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismus untersuchen. Dies bietet die Möglichkeit, eine neuartige Therapie der Alkoholabhängigkeit zu entwickeln und kommt den betroffenen Patienten, sowie ihren Angehörigen und dem Gesundheitssystem zugute. Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts Schädlicher Alkoholkonsum stellt eine grosse Belastung für Betroffene sowie das Gesundheitssystem dar. Diese Studie wird eine neue Behandlungsmöglichkeit mit dem Wirkstoff Psilocybin untersuchen, der in präliminären Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat. Durch die Integration von Tierexperimenten, genetischen Analysen und funktioneller Bildgebung werden die zugrunde liegenden Mechanismen untersucht, was zu einer Verbesserung der Behandlung von Alkoholsuchtpatienten führen soll.   Key words Psilocybin, Alcohol use disorder, addiction, translational, serotonin, functional neuroimagin

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Last update: 20.01.2020

Natural persons

Alcohol use disorders create the largest health burden globally. Alcohol addiction in particular is a chronic disease characterized by dysfunctional behavior and impairment in quality of life, and thus represents a tremendous burden for the patient, health care services, and the general society. Current pharmacological treatment approaches have limited effectiveness. Due to the need for more efficacious treatments and encouraging safety and feasibility data, scientific interest in the potential clinical benefits of serotonergic hallucinogens such as psilocybin has recently returned, and here we wish to study the effects of psilocybin on alcohol relapse behavior and its underlying neurobiological mechanisms. Prior to time-intensive discussions with regulatory bodies, dose determination and finally cost-intensive phase II clinical testing for psilocybin in alcoholics, we propose for the first time with respect to mental disorders a preclinical multi-center placebo controlled trial in rats with a step-wise translation into alcoholic patients. Our preliminary experiment indicates that psilocybin reduces relapse behavior in rats and we hypothesize that a single administration of psilocybin will have long-lasting effects on relapse behavior. We will use a 4-arm design: placebo vs. acamprosate - a clinically effective medication used as a reference compound - vs. two doses of psilocybin will be tested in our DSM5-based rat model for alcohol addiction. The entire preclinical trial design will follow the guidelines on the development of medicinal products for the treatment of alcohol addiction provided by the European Medicines Agency (EMA) and will adhere to Good Laboratory Practice (GLP) for nonclinical laboratory studies. As preclinical and clinical evidence suggests that sex and gender influence disease trajectories and interventions in alcoholics, male and female rats will be studied in direct comparison in our 4-arm design. Therefore, the first aim of our proposal is to test the long-lasting efficacy of psilocybin in male and female subjects on relapse behavior. Many studies on psilocybin in humans describe very long-lasting positive effects on disease trajectories and quality of life. How can such long-lasting effects be explained and what is the mode of action of psilocybin? Epigenetic effects occur as one possible candidate mechanism, and at a higher systems level, restoration of normal network function in the diseased brain is another candidate. Here we propose to study genome-wide alterations in methylation and transcription in a longitudinal fashion in alcohol addicted rats and humans following a single application of psilocybin. We will also examine resting state activity longitudinally (using rs-fMRI) and subsequent alterations in reward processing in alcohol addicted rats and humans following a single application of psilocybin. Therefore, the second aim of our proposal is to provide translational information on the epigenetic, transcriptional, functional brain network, and behavioral levels to understand the neurobiological underpinnings and mode of action of psilocybin in the alcohol addicted brain.