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Effects of SGLT-2 inhibitor dapagliflozin on hormonal glucose regulation and ketogenesis in patients with type 1 diabetes

English title Effects of SGLT-2 inhibitor dapagliflozin on hormonal glucose regulation and ketogenesis in patients with type 1 diabetes
Applicant Laimer Markus
Number 185019
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Poliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung Inselspital
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Internal Medicine
Start/End 01.10.2019 - 31.05.2022
Approved amount 265'440.00
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Keywords (5)

MAGE; Type 1 Diabetes Mellitus; GLP-1; Ketogenesis; SGLT-2 inhibitor

Lay Summary (German)

Lead
Das Projekt untersucht die Auswirkungen von Dapagliflozin, einem Diabetesmedikament das die Ausscheidung von Zucker über den Urin auslöst, auf Hormone des Blutzuckerhaushalts und die Entwicklung von Ketoazidosen, einer Übersäuerung des Blutes. Die Untersuchungen werden nach einer definierten Mahlzeit sowie nach sportlicher Betätigung bei Personen mit Typ 1 Diabetes durchgeführt. Dapagliflozin könnte mittelfristig für die Behandlung des Typ 1 Diabetes zugelassen werden, wenngleich die Begünstigung oben genannter möglicher Nebenwirkungen noch nicht ausreichend untersucht wurden.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Dapaglilfozin steigert die Ausscheidung von Blutzucker über den Urin und ist bislang nur für die Behandlung des Typ 2 Diabetes zugelassen. Neben einer Senkung des Blutzuckers konnten unter anderem zwei weitere relevante Effekte von Dapagliflozin auf den Blutzuckerstoffwechsel beschrieben werden: Dapaglilfozin erhöht das Hormon Glukagon-like-peptide-1 (GLP-1). Dieses reguliert den Blutzucker unter anderem durch eine Stimulation der Insulinsekretion. Zudem wurde ein höheres Risiko für Ketoazidosen bei Personen mit Typ 1 Diabetes unter Therapie mit Dapagliflozin und Substanzen aus derselben Wirkgruppe beobachtet. Es gibt keine systematischen Untersuchungen dieser Nebenwirkungen bei Personen mit Typ 1 Diabetes.

Das Projekt untersucht die Effekte von Dapagliflozin bei Typ 1 Diabetes und besteht aus 2 Studien : Studie 1 untersucht die Veränderungen von GLP-1 und deren auslösende Faktoren nach einer definierten Mahlzeit. Studie 2 untersucht die Stabilität des Blutzuckers und die Auswirkung auf Ketonkörper nach einer definierten sportlichen Betätigung.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Der Einsatz von Dapagliflozin bei Typ 1 Diabetes wird mittelfristig aufgrund positiver Effekte nicht nur auf den Blutzucker erwartet. Es ist unbekannt, wodurch die Veränderung von GLP-1 und das möglicherweise erhöhte Risiko für Ketoazidosen ausgelöst werden. Ein aktiver Lebensstil wird bei Menschen mit Typ 1 Diabetes empfohlen. Umso wichtiger ist die Untersuchung möglicher neuer Therapieoptionen des Typ 1 Diabetes in Zusammenhang mit körperlicher Aktivität und Sport. Das Ziel des Projektes ist es, positive und mögliche begünstigende Faktoren für mögliche Nebenwirkungen von Dapagliflozin bei Typ 1 Diabetes zu untersuchen und zu verstehen. Dies ist unerlässlich für die Erstellung von Empfehlungen für den Einsatz von Dapagliflozin aber auch Basis für zukünftige Forschungsprojekte betreffend dieser neuen Therapieoption bei Typ 1 Diabetes.


Direct link to Lay Summary Last update: 17.02.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

SGLT-2 inhibitors currently represent the most intensely investigated drugs in the field of diabetes. SGLT-2 inhibition limits glucose reabsorption in renal tubular cells, hereby increasing the amount of glucose excreted via urine in the hyperglycemic state. Its mechanisms of action are independent of insulin, the indispensable standard of care in Type 1 Diabetes Mellitus (T1DM). Several international diabetes experts highlighted the need for adjunct therapies in T1DM. Subcutaneous application of insulin is non-physiological and interferes with many of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Most significant, subcutaneous insulin substitution does not address the bi-hormonal character of T1DM. The loss of pancreatic beta cells and subsequent endogenous insulin production uncouples alpha cell derived glucagon secretion from its paracrine suppressor. Consequently, excess glucagon concentrations occur in the fasting and the postprandial state, which promotes hyperglycemia, requires higher doses of subcutaneous insulin, and promotes glycaemic variability. Recent studies on SGLT-2 inhibition in T1DM showed better glycemic control compared to placebo, whereas a higher risk for the development of diabetic ketoacidosis was observed. Knowledge about the underlying mechanisms is scarce. Our and other working groups showed that SGLT-inhibition increased Glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) in T1DM, an incretin hormone capable of suppressing glucagon. On the other side, total concentrations of ketone bodies were higher following SGLT-2 inhibition, irrespective of ongoing subcutaneous or intravenous insulin substitution. The present studies aim to investigate the interrelation between the SGLT-2 inhibitor dapagliflozin added to insulin and hormonal regulators of glucose homeostasis as well as to determine its net effect on glycemic control and ketogenesis in patients with T1DM. In detail, we aim to measure GLP-1, total ketone body concentrations, free fatty acids, glucagon, and somatostatin following dapagliflozin as well as to evaluate their contribution to glucose homeostasis and ketone body production during enteral and parenteral glucose administration. In addition, we aim to measure the same hormonal regulators as well as ketone bodies during and after exercise. We plan to recruit male and female patients with T1DM in two randomized, open label, cross-over intervention studies. In study 1, we will use hyperinsulinemic, euglycaemic clamps and oral glucose tolerance test clamps to determine concentrations of GLP-1, glucagon, somatostatin, and ketone bodies under intravenous insulin with concurrent enteral or parenteral glucose administration. In study 2, participants perform a recreational exercise session. We will determine the concentrations of GLP-1, glucagon, somatostatin, and ketone bodies during exercise, and evaluate glycemic control for 72 hours after exercise using continuous glucose monitoring sensors. Based on the results of our recent pilot study and other studies, we expect to find increased concentrations of GLP-1 following dapagliflozin, amplified ketone body production, and we will illustrate differences in the secretion of glucagon and somatostatin as compared to placebo. The implementation of SGLT-2-inhibition in the treatment of T1DM can be expected within the next years, yet data on hormonal regulation of glucose homeostasis and related safety are not available, particularly during exercise, which is a recommended cornerstone in the treatment of T1DM. The results of the proposed study will provide knowledge about the mechanisms underlying glycemic benefits and objectify ketone body production following SGLT-2 inhibitors in the sedentary state and during physical exercise.
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